Forskaren Tomas Deierborg låter resultaten överraska
Tomas Deierborg är professor och prefekt för Institutionen för experimentell medicinsk vetenskap, Lunds universitet.
Fysisk aktivitet tycks kunna skjuta upp vaskulär demens och de kliniska symtomen vid Parkinsons sjukdom, men ger inget tydligt skydd mot Alzheimers sjukdom.
Samtidigt visar professor Tomas Deierborgs experimentella forskning att en tidig aktivering av immunförsvaret kan få helt andra följder än en infektion sent i livet. För professorn som forskar om neuroinflammation börjar det mest intressanta ofta när resultaten går emot hypotesen.
När Neurologi i Sverige träffar Tomas Deierborg under den internationella konferensen AD/PD i Köpenhamn har han hunnit tala om Vasaloppsåkare, sepsis, mikroglia och experimentella Alzheimermodeller inom loppet av några minuter. Samtalet rör sig snabbt mellan registerforskning och de minsta förändringarna i hjärnans immunceller.
Plötsligt stannar en internationell forskarkollega till vid bordet där vi sitter. Hon har nyligen fått en studie accepterad där genuttrycket i hjärnvävnad från personer med Alzheimers sjukdom har analyserats utifrån om de hade en systemisk infektion vid dödstillfället. De börjar omedelbart jämföra hennes humana resultat med Deierborgs data från möss. Några minuter senare har de diskuterat vilka gensignaturer som skulle kunna jämföras och lovat att fortsätta samtalet via mejl.
Scenen säger något om hur Tomas Deierborg arbetar. Forskningen är inte uppdelad i prydligt avgränsade projekt, utan växer genom möten mellan epidemiologi, experimentella modeller, kliniska observationer och andra forskares resultat. En oväntad koppling kan bli början på ett nytt spår.
Tomas Deierborg är professor och forskargruppsledare inom neuroinflammation vid Lunds universitet. Han är också prefekt, det vill säga det vill säga chef för Institutionen för experimentell medicinsk vetenskap. Hans forskning kretsar kring hur inflammation påverkar hjärnan vid neurodegenerativa sjukdomar, men rymmer även ett omfattande intresse för fysisk aktivitet och hjärnhälsa.
Vasaloppet visar vägen
Ett av hans mest uppmärksammade forskningsspår började med deltagarna i Vasaloppet. Tillsammans med bland andra läkaren Ulf Hållmarker och hjärtläkaren Stefan James kunde forskarna koppla uppgifter om nära 200 000 vasaloppsåkare till svenska hälsodata. Varje åkare jämfördes med en person ur den övriga befolkningen med motsvarande kön, ålder och bostadsort.
I ett av Deieborgs projekt visade Vasaloppsåkarna på 37 procent lägre incidens av demens oavsett orsak och omkring 50 procent lägre incidens av vaskulär demens. De snabbaste åkarna hade ännu lägre risk för vaskulär demens än de långsammaste. Däremot sågs ingen minskad risk för Alzheimers sjukdom. Bild från Vasaloppet i mars 2026.
Att ha åkt Vasaloppet är inte ett exakt mått på hur mycket en människa tränar under hela livet. Det fungerar däremot som en markör för en livsstil som åtminstone vid en viss tidpunkt har innehållit regelbunden och relativt omfattande fysisk aktivitet. På gruppnivå röker Vasaloppsåkare dessutom mindre och har generellt bättre kardiovaskulär hälsa än befolkningen i stort.
Resultaten visade att åkarna hade 37 procent lägre incidens av demens oavsett orsak och omkring 50 procent lägre incidens av vaskulär demens. De snabbaste åkarna hade ännu lägre risk för vaskulär demens än de långsammaste. Däremot sågs ingen minskad risk för Alzheimers sjukdom.
Forskarna fann samma mönster när de analyserade drygt 20 000 deltagare i Malmö Kost Cancer-studien. Hög fysisk aktivitet var kopplad till lägre risk för vaskulär demens, men inte till lägre risk för Alzheimers sjukdom. Inte heller sex månaders frivillig löpträning i en musmodell av Alzheimers sjukdom förbättrade minnet eller minskade mängden amyloid beta.
– Det här är kanske ett av mina viktigaste vetenskapliga bidrag, även om många tycker att resultatet är tråkigt. Vi såg en mycket tydlig effekt på vaskulär demens, men ingen effekt alls på Alzheimers sjukdom, säger Tomas Deierborg.
Resultaten innebär inte att fysisk aktivitet saknar betydelse för personer som har eller riskerar att utveckla Alzheimers sjukdom. Träning har dokumenterade effekter på bland annat hjärt-kärlhälsa, metabolism, funktionsförmåga och psykiskt välbefinnande. Däremot talar resultaten emot föreställningen att fysisk aktivitet ensam kan förhindra de molekylära processer som driver den specifika alzheimerpatologin.
– Rent mekanistiskt kan man tänka sig många positiva effekter. Träning kan ge fler och starkare synapser, ökad kärlbildning och frisättning av olika tillväxtfaktorer. Men i våra studier räckte det inte för att ge en mätbar effekt på utvecklingen av Alzheimers sjukdom. Vi måste ha respekt för att sjukdomsmekanismerna ser olika ut. Man kan inte springa ifrån alla sjukdomar.
När forskarna använde samma material för att studera Parkinsons sjukdom var incidensen inledningsvis lägre bland Vasaloppsåkarna. Efter ungefär 15 års uppföljning började skillnaden mellan åkarna och kontrollgruppen emellertid försvinna.
En möjlig förklaring är att fysisk aktivitet inte förhindrar den bakomliggande neurodegenerationen, utan bygger upp en motorisk reserv. En person med god kondition, muskelstyrka och rörelseförmåga kan möjligen kompensera för sjukliga förändringar i hjärnan under längre tid och därför få sin diagnos senare.
– Man kanske redan har förlorat dopaminerga nervceller, men kan ändå vara så fysiskt aktiv att symtomen inte blir tydliga. Träningen kan skjuta upp diagnosen. När sjukdomen väl visar sig kan symtomen därefter bli tydliga relativt snabbt.
Deierborg jämför detta med den kognitiva reserv som ofta diskuteras vid demenssjukdom. Utbildning och långvarig mental aktivitet kan göra det möjligt för hjärnan att kompensera för patologiska förändringar. En människa kan ha både amyloidplack, taupatologi och neuroinflammation men ändå länge fungera kognitivt. Reserven innebär då inte nödvändigtvis att patologin saknas, utan att hjärnan kan hantera den under längre tid.
Vasaloppsmaterialet håller nu på att växa. Han samarbetar även med företag, bland annat AI- och dataföretaget Mavatar, för att använda stora molekylära datamängder till att identifiera biologiska samband och möjliga nya behandlingsmål vid Alzheimers sjukdom. I en ny ännu inte färdiganalyserad studie samlas data om omkring 1,4 miljoner personer med deltagare i Vasaloppet, Vätternrundan, Göteborgsvarvet och Vansbrosimningen. Uppgifterna ska kombineras med bland annat kvalitetsregister, demensregister och mönstringsdata.
Mönstringsregistret gör det möjligt att undersöka om fysisk kapacitet i ung vuxen ålder hänger samman med sjukdom flera decennier senare. Bland de faktorer som kan studeras finns muskelstyrka och greppstyrka, vilka i tidigare forskning har kopplats till framtida hälsa, metabola sjukdomar och kognitiv funktion.
– Nu kan vi väva samman fysisk aktivitet, prestationsförmåga och diagnoser på ett helt annat sätt. Materialet öppnar så många frågor att jag försöker bjuda in forskare från olika specialiteter. Om någon ser en relevant frågeställning tänker jag ofta: självklart ska vi studera det.
Hypotesen var fel
Deierborgs andra stora forskningslinje handlar om kommunikationen mellan det perifera immunförsvaret och hjärnan. Systemiska infektioner och kraftiga inflammatoriska reaktioner har kopplats till ökad risk för kognitiv svikt och demens, särskilt hos äldre. Sepsis kan påverka blodkärl och flera organsystem långt efter att den akuta infektionen har läkt ut.
Frågan blev personlig för Deierborg. Hans pappa hade haft sepsis som 37-åring ung och utvecklade långt senare vaskulär demens. Även vänners barn, som drabbades av en allvarlig infektion vid två års ålder, väckte frågan om vad en kraftig immunaktivering tidigt i livet kan betyda för hjärnan flera decennier senare. Forskargruppen utvecklade en modell där möss fick lipopolysackarid, LPS, vid nio dagars ålder. LPS är en beståndsdel i gramnegativa bakteriers cellvägg och aktiverar det medfödda immunförsvaret via receptorn TLR4. Mössen studerades sedan när de blivit vuxna.
Deierborg räknade med att den tidiga inflammationen skulle förvärra den framtida Alzheimerpatologin. Hypotesen var att mikroglian skulle vara mer reaktiv, neuroinflammationen kraftigare och mängden amyloidplack större. Men resultaten pekade åt motsatt håll.
– Mössen hade mindre plack, mindre neuroinflammation och bättre kognitiv funktion. Det var inte alls vad jag hade förväntat mig. Men data är data. Då måste man följa resultaten och försöka förstå vad som har hänt.
En möjlig förklaring är att den tidiga immunaktiveringen har präglat eller tränat det medfödda immunförsvaret. När Alzheimerpatologin senare utvecklas reagerar mikroglian annorlunda. Forskarna har med encells-RNA-sekvensering kunnat se långvariga förändringar i mikroglialt genuttryck, och skillnaderna finns kvar även i den vuxna hjärnan, när cellerna isoleras från hjärnan och analyseras utanför kroppen.
Tidpunkten tycks vara avgörande. En kraftig infektion hos en äldre person med pågående neurodegeneration kan påskynda kognitiv svikt, medan en tidig och avgränsad immunaktivering i den experimentella modellen kan få ett annat utfall. Det går därför inte att dra slutsatsen att infektioner skulle skydda mot Alzheimers sjukdom hos människor.
– Tajmingen är central. Det är inte samma sak att aktivera immunförsvaret tidigt i livet som att få en svår infektion när man är 80 år och redan har en omfattande patologi. Nu försöker vi förstå när förändringen uppstår och vilka delar av immunförsvaret som ligger bakom den.
Här tillsammans med Lluís Camprubí Ferrer, postdoc och Yiyi Yang, bitr. forskare.
Forskargruppen studerar mössen vid olika åldrar och undersöker hur effekten förändras över tid. Ett längre perspektiv är om det medfödda immunförsvaret skulle kunna påverkas på ett kontrollerat sätt innan sjukdomen har utvecklats fullt ut. Det handlar ännu om grundforskning, men fynden öppnar för tanken att framtida behandlingar kanske inte bara ska dämpa inflammation sent i sjukdomsförloppet. I vissa sammanhang kan det vara mer relevant att förändra hur immuncellerna reagerar långt tidigare.
Mikroglia kan både skydda och skada
Centralt i Deierborgs forskning står mikroglia, hjärnans residenta immunceller. De övervakar nervvävnaden, avlägsnar skadade celler och reagerar på infektioner och patologiska proteiner. Vid Alzheimers sjukdom samlas mikroglia runt amyloidplacken, men deras roll är dubbel. De kan bidra till att avlägsna amyloid samtidigt som långvarig eller felriktad aktivering kan skada den omgivande nervvävnaden.
Under mer än tio år har forskargruppen studerat proteinet galektin-3, som uttrycks av aktiverade mikroglia och är förhöjt vid flera inflammatoriska och neurodegenerativa tillstånd. Deierborgs grupp har visat att galektin-3 kan fungera som en endogen ligand till mikrogliareceptorer och bidra till både inflammatorisk aktivering och ansamling av amyloid beta.
När galektin-3 tas bort genetiskt eller blockeras farmakologiskt i experimentella modeller förändras mikrogliafenotypen. Forskarna har sett minskad inflammation, mindre amyloidbelastning och förbättrad minnesfunktion. Målet är nu att utveckla hämmare som kan ta sig över blod-hjärnbarriären och prövas som läkemedelskandidater. Amerikanska företag har redan gjort lovande studier på Alzheimerpatienter med galektin-3 blockerande antikroppar, inspirerande av våra resultat.
– Mikroglia är inte bara aktiva eller inaktiva. De kan befinna sig i många olika tillstånd. Vår hypotes är att galektin-3 är kopplat till en skadlig form av mikroglial aktivering. Om vi blockerar proteinet kan vi förhoppningsvis styra cellerna mot ett mindre skadligt tillstånd.
Angreppssättet skiljer sig från behandling med lekanemab, som binder till aggregerade former av amyloid beta. Även antikroppsbehandlingen påverkar mikroglia genom att göra det lättare för cellerna att känna igen och avlägsna amyloid. En galektin-3-hämmare skulle i stället rikta sig mot regleringen av mikrogliernas inflammatoriska funktion.
Under AD/PD i Köpenhamn ser Deierborg en tydlig rörelse bort från föreställningen om Alzheimers sjukdom som en process som enbart drivs av amyloidplack och tau. Allt större uppmärksamhet riktas mot samtidig patologi, där kärlförändringar, skador i vit substans, TDP-43, inflammation och andra proteinförändringar kan förekomma parallellt.
– Vi börjar förstå att Alzheimers sjukdom är mycket heterogen. Patienterna kan nå fram till liknande kognitiva symtom genom delvis olika sjukdomsprocesser. Det räcker inte alltid att titta på ett protein. Vi behöver förstå vilka processer som pågår samtidigt och hur de samverkar över tid.
Även epidemiologin behöver tolkas utifrån denna komplexitet. Antalet personer med demens ökar när befolkningen blir äldre, men risken för demens inom vissa åldersgrupper har minskat under de senaste decennierna. Bättre blodtrycksbehandling, statiner, minskad rökning och förbättrad hjärt-kärlhälsa kan sannolikt förklara en del av utvecklingen. Effekten är troligen störst på vaskulär demens och den vaskulära komponent som ofta förekommer tillsammans med Alzheimerpatologi.
För Deierborg är skillnaden mellan demensformerna inte bara en akademisk fråga. Den avgör vilka råd som kan ges, vilka mekanismer som behöver studeras och vilka behandlingar som kan fungera.
– Fysisk aktivitet är bra för väldigt mycket och ska absolut rekommenderas. Men vi får inte göra budskapet så enkelt att människor tror att de själva har orsakat sin Alzheimers sjukdom genom att träna för lite. Olika hjärnsjukdomar har olika mekanismer. Det är först när vi tar den skillnaden på allvar som vi kan börja förebygga och behandla dem mer precist.
Referenser i urval:
Galectin-3, a novel endogenous TREM2 ligand, detrimentally regulates inflammatory response in A
