STEM-PD – från stamcell till klinisk prövning vid Parkinsons sjukdom

Världens första försök att transplantera stamceller för att på det viset behandla Parkinsons sjukdom, har lyckats. Cellerna klarade säkerhetsprovet. Nu återstår att se vad som händer med sjukdomen. Här skriver professor Malin Parmar om studien. 

Malin Parmar, professor vid Lunds universitet och chef för avdelningen utveckling och- regenerativ neurobiologi.

De första kliniska resultaten från STEM-PD visar att omogna dopaminceller framställda från humana embryonala stamceller kan transplanteras till hjärnan hos patienter med Parkinsons sjukdom. Säkerhet är det primära målet i denna första fas I/II-studie, där åtta patienter har transplanterats och följts noggrant med fokus på säkerhet under det första året. F-DOPA PET visar samtidigt tecken på överlevnad och tilltagande dopaminproduktion från de transplanterade cellerna. Kliniska förändringar har också observerats hos några av patienterna, men studiens storlek, öppna design och avsaknad av kontrollgrupp innebär att några slutsatser om behandlingseffekt ännu inte kan dras.

Under många år har möjligheten att ersätta de dopaminerga nervceller som går förlorade vid Parkinsons sjukdom varit ett mål inom regenerativ neurologi. Principen har stöd från tidigare kliniska studier med human fostervävnad, där man visat att transplanterade dopaminceller har kunnat överleva och fungera i patienters hjärnor under mycket lång tid. Begränsad tillgång till fostervävnad, variation mellan transplantationer och svårigheten att standardisera behandlingen har dock gjort metoden olämplig för bred klinisk användning. 

Pluripotenta stamceller erbjuder nu en möjlighet att utveckla en mer standardiserad och skalbar cellprodukt, ett så kallat biologiskt läkemedel. Under närmare två decennier har min forskargrupp i Lund, tillsammans med flera samarbetspartners, utvecklat metoder för att framställa dopaminneuron av den subtyp som framför allt degenererar vid Parkinsons sjukdom. Arbetet har gått från grundläggande utvecklingsbiologi och experimentell stamcellsforskning, via omfattande prekliniska säkerhets- och effektstudier och GMP-anpassad tillverkning, till den kliniska studien STEM-PD. 

De första kliniska resultaten ger nu möjlighet att börja besvara de frågor som är avgörande i denna tidiga fas av utvecklingen. Först och främst: är det möjligt att transplantera en stamcellsbaserad dopaminerg cellprodukt till den mänskliga hjärnan med acceptabel säkerhet? Därefter kommer de biologiska frågorna: överlever cellerna, mognar de och utvecklar de dopaminerg funktion? Först längre fram, och i större kontrollerade studier, går det att avgöra om detta också kan omsättas i en kliniskt betydelsefull behandlingseffekt.

STEM-PD är en fas I/II-studie som omfattar åtta patienter med Parkinsons sjukdom. Samtliga har genomgått bilateral transplantation till putamen och har behandlats med en av två doser av dopaminerga progenitorer framställda från humana embryonala stamceller. Det primära syftet med studien är att undersöka cellproduktens säkerhet och genomförbarhet av studien. Dessutom omfattar behandlingen stereotaktisk neurokirurgi och en period av immunhämmande behandling. 

Under den hittills publicerade uppföljningen har inga allvarliga biverkningar bedömts vara orsakade av själva cellprodukten. Vi har inte heller sett graft-inducerade onormala ofrivilliga rörelser, dvs dyskinesier som kvarstår i OFF-läge, en komplikation som rapporterades hos vissa patienter i tidigare transplantationsstudier med fetal vävnad. En patient avled tio veckor efter transplantationen till följd av en allvarlig infektion. Dödsfallet bedömdes inte vara orsakat av de transplanterade cellerna, men inträffade under den period då patienten behandlades med immunhämmande läkemedel. Händelsen förändrar därför inte i sig bedömningen av cellproduktens säkerhet, men illustrerar en viktig utmaning för allogena cellterapier: behovet av immunsuppression vilket kan medföra risker med behandlingen som är oberoende av själva cellprodukten. 

Det pågår  idag mycket forskning för att utveckla strategier som kan minska eller helt eliminera behovet av immunhämmande behandling. En möjlighet är patientspecifika, autologa cellterapier, där celler framställs från patientens egna inducerade pluripotenta stamceller (iPSC). En annan är att utveckla så kallade hypoimmuna eller ”immune-evasive” stamcellslinjer som genom genetiska modifieringar gör de transplanterade cellerna mindre synliga för mottagarens immunsystem. Båda strategierna innebär egna vetenskapliga, säkerhetsmässiga och tillverkningsmässiga utmaningar, men kan på sikt bli viktiga för att göra cellersättningsbehandling både säkrare och mer tillgänglig. 

Våra första data från STEM-PD studien är uppmuntrande ur ett säkerhetsperspektiv, men en ett-års uppföljning av ett litet antal patienter är inte tillräckligt för att fastställa behandlingens långsiktiga säkerhet. Patienterna kommer därför att följas under flera år, bland annat med kliniska undersökningar och hjärnavbildning.  

En annan viktig fråga är om cellerna beter sig som avsett efter transplantation. 

Cellprodukten består av omogna dopaminerga celler. Efter transplantation förväntas dessa överleva, mogna till dopaminproducerande neuron och successivt etablera funktionella nervförbindelser i patientens hjärna. Processen tar tid, vilket innebär att både biologiska och eventuella kliniska effekter förväntas utvecklas gradvis. 

En central del av uppföljningen är F-DOPA PET, som gör det möjligt att följa dopaminerg funktion i transplantationsområdet med relativt hög precision. Efter transplantation ses hos flera patienter en nytillkommen F-DOPA-signal i de områden där cellerna placerats, och signalen verkar ökar över tid. Detta är förenligt med att de transplanterade progenitorerna överlever och utvecklar dopaminerg funktion och är alltså ett viktigt resultat, men kan skilja sig från klinisk effekt. Att transplantatet producerar dopamin visar att en central del av behandlingsprincipen fungerar i den mänskliga hjärnan. Det visar däremot inte i sig att patienternas symtom förbättras. 

Även kliniska utfall följs i STEM-PD, men dessa är i den aktuella studien explorativa. Studien omfattar endast åtta patienter, saknar kontrollgrupp och är open-label, vilket innebär att både patienter och undersökare känner till att transplantation har genomförts. Den är därför varken designad eller statistiskt dimensionerad för att visa klinisk effekt.

Under det första året har dock förändringar i motoriska symtom och dopaminerg medicinering observerats hos flera patienter. Dessa observationer är intressanta och kommer att följas över tid, inte minst för att de transplanterade cellerna fortsätter att mogna långt efter det första uppföljningsåret.  Det blir därför viktigt att se hur patienternas kliniska utveckling ser ut efter två och tre år och hur den relaterar till utvecklingen av dopaminerg funktion på PET. För att avgöra om behandlingen verkligen förbättrar motoriska symtom, minskar behovet av dopaminerg medicinering och ger en kliniskt relevant och bestående effekt krävs större och kontrollerade studier. 

Cellersättning ska inte ses som en behandling som stoppar sjukdomens progressiva förlopp. Den underliggande sjukdomsprocessen finns kvar och icke-motoriska symtom kommer sannolikt inte att påverkas på samma sätt. Det som gör strategin principiellt annorlunda från dagens dopaminerga läkemedelsbehandling är i stället möjligheten att återuppbygga den dopaminerga funktionen direkt i hjärnan. 

Om de transplanterade cellerna överlever långsiktigt skulle en transplantation potentiellt kunna ge en kontinuerlig, lokal och reglerad dopaminproduktion under många år.  STEM-PD är fortfarande ett tidigt steg på vägen mot en etablerad behandling. Men vi har nu för första gången kunnat följa denna definierade stamcellsprodukt efter transplantation till patienter och se att cellerna överlever och börjar utföra den funktion de utvecklats för. 

Efter många års arbete från grundläggande utvecklingsbiologi till klinisk translation är det ett betydelsefullt steg. Nu återstår att avgöra om den biologiska effekten också kan omsättas i en robust och kliniskt relevant förbättring för patienter med Parkinsons sjukdom och att utveckla STEM-PD cellerna till ett globalt läkemedel.