En ny epilepsiassocierad mutation i en kaliumkanal orsakar multigenetisk funktionsförlust
Excitopatier, såsom epilepsi, hos barn orsakas ofta av genetiska mutationer. I takt med att vårdens kapacitet att screena dessa barn ökar, kommer fler mutationer av okänd signifikans att upptäckas. Det är inte möjligt att förutspå hur mutationerna orsakar sjukdom och det ligger därför i vårt intresse att utreda genotyp-fenotypkorrelationen. Michelle Nilsson, doktorand vid Institutionen för biomedicinska och kliniska vetenskaper, Linköpings universitet, berättar mer i denna artikel.
I vår senaste publikation beskriver vi en ny mutation i KCNA2, som kodar för den spänningskänsliga kaliumkanalen KV1.2, som upptäcktes i ett barn med epilepsi [Figur 1]. Epilepsi som orsakas av mutationer i KV1.2 är ett relativt nytt fynd och karakterisering av dessa mutationer och dess relation till den kliniska bilden är ett pågående arbete. Det går inte att förutse den specifika effekten olika mutationer har på jonkanalsfunktionen. Dessutom kan epilepsi orsakas av både förlust av funktion (loss of function) och ökad funktion (gain of function) hos KV1.2. Klassificering av dessa mutationer kan också vara intressant ur ett behandlingsperspektiv då de skulle kunna användas för att utveckla precisionsmedicin för olika typer av mutationer. Exempelvis publicerades nyligen en studie där patienter med KV1.2-gain-of-function-mutationer behandlades med en KV1.2-blockare.
KV1.2-kanaler återfinns i stora delar av hjärnan där de finns inbäddade i nervcellernas ytmembran. De bidrar till att stabilisera den elektriska aktiviteten i nervsystemet genom att bromsa nervimpulser. Mer specifikt initieras elektriska impulser i nervceller genom ett inflöde av natriumjoner via spänningskänsliga natriumkanaler och avslutas då kaliumjoner flödar ut ur cellen via de spänningskänsliga kaliumkanalerna. KV1.2-kanaler består av fyra likadana subenheter, där varje subenhet kodas av genen KCNA2 [Figur 1]. Tillsammans bildar subenheterna en central kaliumjonledande kanal, omringad av fyra spänningskänsliga domäner. Mutationer som uppstår i jonkanaler kan generellt delas in i två grupper: i) de som påverkar biogenesen; produktionen och transporten till cellmembranet och ii) de som påverkar elektrofysiologiska funktionen; förmågan att leda kaliumjonströmmar [Figur 1].
