Nya nanopartiklar hämmar amyloider i neurodegenerativa sjukdomar
Nyligen utvecklade polyoxometalatpartiklar i nanostorlek har visat sig kunna hämma och till och med disaggregera amyloida plack som leder till neurodegenerativa sjuk- domar som Alzheimers och Parkinsons sjukdom. Denna upptäckt är resultatet av ett interdisciplinärt och interna- tionellt samarbete mellan Umeå universitet och Rijeka University i Kroatien.
AMYLOIDKASKADEN I ALZHEIMERS OCH PARKINSONS SJUKDOM Neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers och Parkinsons är globala hälsoproblem. Dessa sjukdomar drabbar ett växande antal i den äldre popu- lationen över hela världen.1 Centralt för dessa sjukdomar är amyloidkaskaden och neuroinflammation, där den senare förvärrar amyloidbördan.2,3 Amyloider byggs spontant upp av normalt funge- rande peptider och proteiner. Men när dessa normalt fungerande polypeptider bildar amyloider, får de senare nya och strukturella och funktionella egenskaperna. Små amyloidformationer såsom oligomerer blir mycket cytotoxiska och skadar eller dödar nervceller. Långa amyloidfibriller, när de deponeras i hjärnvävnaden, stör det neuronala nätverket. Omfattande forskning runt om i världen har bedrivits med syfte att förebygga och reversera utvecklingen av amyloider. På grund av amyloidstrukturernas heterogenitet, deras stabilitet och brist på mekanismer för att avlägsna dessa ansamlingar i den åldrande hjärnan, har behandling och prevention visat sig vara väldigt svårt att upp-
nå. Många kliniska prövningar har misslyckats att ta fram effektiva sjukdomsmodifierande behandlingar och endast symtomatiska behandlingar finns tillgängliga. Det första FDA-godkända alzheimerläkemedlet adacanumab, som är en antikropp mot A-beta amyloid, blev nyligen tillgänglig även om dess effekt har begränsningar, och nya mer robusta och effektiva behandlingar behövs.
PROTEINET S100A9
Proteinet S100A9 är involverat i neuroinflammation som en alarminmolekyl, det vill säga en molekyl som utlöser olika inflammatoriska signalvägar. Om S100A9-koncentrationen ökar på grund av pågående inflammation, kan S100A9 bilda amyloider på ett koncentrationsberoende sätt, vilket leder till en nedåtgående spiral av den fortskridande amyloidkaskaden. Således kan S100A9 kopplas till både amyloidbildningen och inflammationen och bidra till den patologiska processen vid neurodegenerativa sjukdomar – den så kallade amyloid-neuroinflammatoriska kaskaden. Vi har visat att denna kaskad är central vid Alzheimers, Parkinsons och traumatisk hjärnskada.4-6 Viktigt att notera är att traumatisk hjärnskada kan spela en roll som utlösare och prekursortill- stånd för många neurodegenerativa till- stånd.6 Vi har funnit att i Alzheimers sjukdom samaggregerar S100A9 med A-beta-peptid, vilket leder till utveckling av senila plack,4 medan S100A9 vid Parkinsons sjukdom samverkar med alfa-synuklein och bildar Lewy-kroppar.5 Både plack och Lewy-kroppar är amyloidavlagringar som är karakteristiska för dessa neurodegenerativa sjuk- domar. Samaggregationen av ledande amyloidogena proteiner öppnar en möjlighet att hämma amyloidkaskaden genom att rikta in sig på en av komponenterna i denna kaskad. Därför riktade vi oss specifikt mot S100A9 med våra nyutvecklade nanopartiklar.
POLYOXOMETALATNANOPARTIKLAR
Nyligen har nanopartiklar och material i nanostorlek undersökts mycket intensivt som framtida behandlingar av amyloidrelaterade sjukdomar. Bland dem representerar polyoxometalater en stor, mångsidig och anmärkningsvärt inställbar klass av oorganiska föreningar.7 Po- lyoxometalater är polyoxianjoner av övergångsmetaller, vanligtvis närvarande i deras högsta oxidationstillstånd. Egenskaperna hos polyoxometalater kan ställas in eller ändras beroende på specifika användningsområden, exempelvis genom ändrad sammansättning, struktur, laddningstäthet, redoxpotential, surhet och löslighet. Eftersom polyoxo- metalater är molekyler med hög symmetri är deras strukturer också väldefinierade. Vi använde niob- och titanbaserade polyoxometalatnanopartiklar – Nb10 och TiNb9 – på grund av deras motståndskraft mot oxidation och reduktion, lägre tendens till variantbildning och bättre stabilitet vid neutralt och förhöjt pH. Dessa egenskaper gör dem lämpliga för biologiska tillämpningar, eftersom det finns minskad sannolikhet för spontana störningar. De har fått ökad användning som implantat i kroppen. De används också i amyloidhämningen och här har de fördelar i sin enkla struktur och stabilitet, jämfört med mycket mer komplexa och potentiellt mindre stabila proteinbaserade föreningar [Figur 1].
