Molekylära kameleonter sätter Alzheimers sjukdom i nytt ljus
Molekylära kameleonter sätter Alzheimers sjukdom i nytt ljus
Upptäckter av forskare vid Linköping universitet visar att Alzheimerspatologi är mer komplex än man tidigare förstått och öppnar upp för utvecklingen av en mer avancerad molekylär diagnostik av Alzheimers sjukdom. Experimenten som genomfördes i samarbete med ett antal internationella forskargrupper, beskrivs i denna artikel av Peter Nilsson, professor i organisk kemi, och Per Hammarström, professor i proteinkemi, båda vid Linköpings universitet.
Ansamlingar och aggregat av felveckade proteiner, så kallade plack, trassel och inklusionskroppar, kan observeras i hjärnan hos patienter med en mängd olika neurodegenerativa sjukdomar, såsom Alzheimers och Parkinsons sjukdom. Dessa proteinaggregat uppkommer många år innan de kliniska symtomen kan upptäckas och tros vara en underliggande orsak till sjukdomsframskridandet i dessa sjukdomar. Markörer, så kallade ligander, som kan identifiera proteinaggregat har utvecklats med syftet att diagnostisera sjukdomarna så tidigt som möjligt. I dag används exempelvis Pittsburgh compound B (PIB) för att detektera proteinaggregat bestående av amyloid-beta med hjälp av positronemissionstomografi (PET) som ett komplement för att diagnostisera Alzheimers sjukdom och 18F-AV-1451 samt 18F-THK5351 för neurofibrillärt trassel av tau.1,2
Från ett forskningsperspektiv, är dessa ligander även essentiella för att studera och förstå de grundläggande molekylära och cellulära mekanismerna som ligger till grund för dessa sjukdomar. Under många år har läkemedelsföretag arbetat med behandlingsstrategier att rensa ut amyloida plack som behandling av Alzheimers sjukdom. Under 2017 var 105 behandlingar i klinisk prövning.3 Av dessa var 70 procent sjukdomsförändrande varav majoriteten var riktade mot minskning av amyloid-beta. Tyvärr har dessa strategier inte nått de kliniska målen i de prövningar som gjorts.
OLIKA VARIANTER AV PROTEINAGGREGAT
Trots många års forskning så kvarstår det många frågor angående hur proteinaggregat bildas samt hur de ser ut, det vill säga vilken struktur de har. De senaste åren har många forskningsstudier visat att ett enskilt protein kan bilda olika strukturvarianter av proteinaggregat.4 Denna så kallade aggregatpolymorfism har tidigare observerats för prionproteinet, som orsakar bland annat Creutzfeldt-Jakobs sjukdom och Kuru. I prionsjukdomar har man visat att olika prionaggregat kan ge upphov till olika typer av stammar av prioner som angriper olika delar av hjärnan samt ger upphov till varierande sjukdomsbilder.
Ursprungligen ansågs variationen av sjukdomsbilder och den uppenbara skillnaden av dessa stammar vara ett starkt argument för att prionsjukdomar orsakades av virus. Så är inte fallet utan det är strukturen hos prionproteinaggregaten som är kopplade till denna variation. Nyligen visade man att patienter med olika klinisk bild av Alzheimers sjukdom sannolikt hade olika dominerande typer av amyloidbeta- aggregat.5
Denna slutsats framkom efter biofysikaliska studier av amplifierade amyloid-beta-aggregat i provrör ympade från fibriller från patientmaterial.
