- VUMERITY är en ny fumarat, en oral behandling med väldefinierad effekt- och säkerhetsprofil
- Data från fas 3-studien EVOLVE-MS-2 visade att behandling med VUMERITY gav färre gastrointestinala biverkningar och lägre andel behandlingsavbrott, jämfört med Tecfidera
- Efter godkännande kommer VUMERITY att vara ett nytt oralt behandlingsalternativ för MS-patienter
CHMP rekommenderar VUMERITY (diroximelfumarat) för godkännande i Europeiska unionen som behandling för skovvis förlöpande multipel skleros hos vuxna patienter
Neurokemisk forskning ger nya möjligheter att utveckla läkemedel för behandling av nervgasförgiftning
Nervgaser är kemiska stridsmedel som utövar sin toxiska verkan genom att förhindra terminering av kolinerg signalering. Behandlingsmetoder och motgifter som står till buds för att häva nervgasförgiftning börjar bli till åren och har många begränsningar. Ett forskarlag vid Totalförsvarets forskningsinstitut, FOI, avdelningen för CBRN-skydd och säkerhet, berättar här om sina studier som syftar till att förnya motmedelsforskningen, och på sikt bidra till utvecklingen av förbättrad behandling av nervgasförgiftning.
Kolinerga neuron styr flera basala kroppsfunktioner och medverkar till fysiologisk homeostas. I CNS har kolinerg signalering betydelse för bland annat minne och inlärning, och modulering av neuronens aktivitet. Kolinerga signaler används också av motorneuron som kontrollerar kontraktion av glatt muskulatur, reglerar sekretion och styr muskelrörelser.
Signalsubstansen i det kolinerga nervsystemet är acetylkolin som frisätts ur presynaptiska neuron och stimulerar receptorer på anslutande nerveller muskelceller. Den kolinerga signalen termineras av enzymet acetylkolinesteras som ansvarar för att avsluta aktiveringen av de postsynaptiska receptorerna genom att mycket effektivt katalysera hydrolys av acetylkolin till kolin och acetat [Figur 1].
1 Acetylkolinesterasinhibitorer såsom pyridostigmin och donepezil har klinisk användning för att öka halten av acetylkolin i synapsen vid sjukdomar som exempelvis myastenia gravis och Alzheimers sjukdom. Potenta irreversibla acetylkolinesteras-inhibitorer som permanent förstör enzymets funktion kan emellertid orsaka mycket allvarliga förgiftningar. Ett exempel är exponering för organofosforbaserade pesticider (bekämpningsmedel) där förgiftningar årligen leder till ett stort antal dödsfall, framför allt i utvecklingsländer.
2 Kemiska stridsmedel av nervgastyp, såsom sarin, tabun och VX, är också acetylkolinesteras-inhibitorer och
inaktiverar enzymet effektivt genom att binda dess katalytiska centrum kovalent [Figur 2]. Vid exponering av en acetylkolinesteras- inhibitor ansamlas acetylkolin i synapserna vilket utlöser en kolinerg kris. Vanliga symtom är mios, hypersekretion, bradykardi och kramper. Trots att kemvapenkonventionen förbjuder användning av kemikalier som vapen i väpnade konflikter har senare års världshändelser visat att nervgaser fortsatt är ett hot mot fred, säkerhet och människors hälsa.
Kan omprogrammerade interneuron hjälpa neurologiska sjukdomar i framtiden?
Hjärnan är ett livsviktigt organ som kontrollerar kroppsfunktioner såsom sinnen och rörelser. Här finns ett mycket komplext nätverk av elektriska signaler i en perfekt balans mellan stimulans och hämning (excitation och inhibition). För att denna balans ska fungera krävs små modulerande nervceller, så kallade interneuron. Om dessa celler inte fungerar, eller om de förloras helt, blir balansen rubbad – vilket kan leda till neurologiska sjukdomar såsom till exempel schizofreni, epilepsi eller autismspektrumstörningar
– sjukdomar som i dag ut gör globala hälsoproblem. Det finns för närvarande inget botemedel mot sådana hjärnsjukdomar
– och behandlingen kräver ofta en kombination olika typer av terapier. Men tänk om man skulle kunde ersätta de förlorade eller skadade interneuroner direkt i patientens hjärna och därigenom återställa hjärnans balans?
I vår forskargrupp undersöker vi frågan närmare med hjälp av direkt omprogrammering, en teknik där en cell, till exempel en stödjecell eller hudcell kan omvandlas till en nervcell genom överuttryck av specifika nervcellsgener (genom transkriptionsfaktorer). Omvandlingen sker utan att passera stamcellsstadiet och är därför en relativt snabb process och minskar också risken för tumörbildning eftersom den undviker den omogna cellens okontrollerade delning. Av dessa skäl är det möjligt att direkt omprogrammera celler inne i den levande hjärnan och på så sätt skapa patientspecifika nervceller direkt på plats.
Vårt team har med direkt omprogrammering lyckats omvandla stödjeceller, så kallade gliaceller, till interneuron genom att injicera nervcellsgener i modifierade virus till mushjärnan. 1 Direkt i den levande mushjärnan genererades då interneuron av en viss typ, så kallade parvalbuminuttryckande interneuron. Dessa utgör en stor grupp av interneuron som tros spela särskilt viktig roll i hjärnans plasticitet och har visat sig vara involverade i till exempel psykiska sjukdomar vilket gör dem extra intressanta att forska vidare på. Parvalbumin- interneuron är dessutom vanligtvis mycket svåra att framställa i labbet, till exempel från stamceller.
Men i vår studie verkade parvalbumincellerna bildas oberoende av vilka nervcellsgener vi injicerade i musen vilket kan tyda på att gliacellerna där har en särskild fallenhet att omvandlas till dessa interneuron.1 Både gliaceller och interneuron utvecklas intressant nog från samma tidiga hjärnstruktur i fosterutvecklingen.
Neuroradiologisk A-B och C-D-lära
I denna nya artikelserie av neuroradiolog David Fällmar kommer du att presenteras för fyra neuroradiologiska begrepp i varje nummer. Det huvudsakliga syftet är att underlätta för dig som skriver neuroradiologiska remisser och läser utlåtanden, men även för att främja kommunikationen över telefon och under röntgenronderna.
Varje läkarspecialitet håller sig med favoritformuleringar, egna termer och förkortningar. Begrepp som hanteras dagligen känns självklara och hemtama, och vi glömmer ofta bort att förklara oss. Den stressade – eller borde jag skriva tidspressade – mottagaren kanske inte alltid kostar på sig kontrollfrågor, utan nöjer sig med en kvalificerad gissning om vad som egentligen menas. Någon enstaka gång kanske stoltheten kommer emellan. Den medicinska terminologin har ett imponerande och ständigt växande omfång, och även om vi randar oss under vår ST har vi i ärlighetens namn inte några rimliga möjligheter att upprätthålla en komplett förståelse inom alla sektorer.
Detta är den första av en rad artiklar som har för avsikt att skildra det neuroradiologiska alfabetet på ett sedelärande och matnyttigt sätt. Greppet är lånat från Albert Engström, som tillsammans med några fryntliga vänner (bland andra Verner von Heidenstam och Gustaf Fröding) skrev en skämtsam läsebok tillägnad Birger Mörners dotter Marianne, som kallades Pyttan. Resultatet var en blandning av högt och lågt, både i litterär och humanistisk bemärkelse, men på lekfullt rim och berikade med Engströms härliga gubbar. Teckningar och rim kommer du tyvärr inte bjudas på i denna blygsamma exposé, men förhoppningsvis kan bild och prosa få ett eller annat begrepp att klarna en smula!
A. ANGIOGRAFI
Angiografi betyder inget annat än avbildning av kärl, och många olika tekniker ryms i detta breda koncept. I neuroradiologiska sammanhang skiljer vi på konventionell angiografi, DT-angiografi och MR-angiografi. Vi behöver även hålla isär venografier från arteriografier, så det i folkmun slarviga ”angio” har massor av tänkbara betydelser och är ett påtagligt
kontextkrävande ord med stor potential för att orsaka missförstånd.
Låt oss börja med konventionell angiografi, där det konventionella står för sättet vi applicerar röntgenstrålning, det vill säga att vi erhåller en tvådimensionell bild eller bildserie av en genomlyst patient. Dessa undersökningar sker efter arteriell kateterisering, oftast av en interventionist. Innan de tomografiska metoderna kom att dominera specialiteten
var angiografier en vanlig arbetsuppgift för en neuroradiolog. Många av oss som på senare tid utbildats inom diagnostisk neuroradiologi har liten eller ingen praktisk erfarenhet av detta. Kontrastmedlen som används är jodbaserade, precis som vid datortomografi. Angiografin kan göras mer selektiv genom att katetern förs till en mer perifer artär inför injektionen. Konventionell angiografi har en mycket hög spatiell upplösning vilket tillåter analys även av mycket små kärl (såsom hypoplastiska kommunikanter), och misstänkta aneurysm kan bedömas med hög säkerhet. Diskreta kaliberväxlingar kan påvisas, exempelvis vid vasospasm och vaskulit.
Tidsförloppet för kontrastmedlets omsättning låter sig fångas i genomlysning eller i en bildserie, från stora artärer till arterioler, kapillärer och över till det venösa systemet. Detta innebär att fistlar och arteriovenösa missbildningar kan identifieras, och dess uppbyggnad med tillförande och avförande kärl kan kartläggas. Digital subtraktionsangiografi (DSA) innebär att en vanlig röntgenbild tas innan kontrastmedlet injiceras, varpå skelettet kan subtraheras från bilden och blodkärlen framhävas. Med modern teknik kan tredimensionella rekonstruktioner erhållas även vid konventionell angiografi.
Tidig ansamling av tau i hjärnan förutspår minnesförsämring vid Alzheimers sjukdom
Forskare vid Karolinska Institutet har jämfört hur bra olika biomarkörer vid Alzheimers sjukdom förutsäger sjukdomens utveckling och minnespåverkan. De fann att tidig ansamling av proteinet tau i hjärnan mätt med PET-kamera var bättre på att förutse framtida minnesförsämring än biomarkörer i ryggvätska eller amyloida plack i hjärnan. Resultaten publiceras i tidskriften Molecular Psychiatry.
Över 50 miljoner människor i världen lider av en demenssjukdom. Alzheimers sjukdom är den vanligaste formen av demens och kännetecknas av ansamlingar av proteinerna beta-amyloid (Aβ) och tau i hjärnan, följt av en successiv påverkan på minnesfunktionen. Sjukdomsförloppet kan se mycket olika ut hos olika individer och det är svårt att förutse hur hastigt symtomen kommer att utvecklas. Förekomst av Aβ i hjärnan, så kallade amyloida plack, behöver inte heller innebära att en individ kommer att utveckla Alzheimerdemens.
Snabb utveckling av biomarkörer
Marco Bucci. Foto: Jennifer Bucci
– Under de senare åren har det skett en snabb utveckling av olika biomarkörer för Alzheimers sjukdom, vilket gör att vi nu kan mäta och upptäcka tidiga tecken på sjukdomen hos levande patienter. Men det finns fortfarande ett behov av att hitta tester som med högre specificitet kan förutsäga sjukdomens utveckling så att vi kan förbättra inte bara diagnostik men också prognos och behandling, säger studiens försteförfattare Marco Bucci, forskare vid Centrum för Alzheimerforskning, institutionen för Neurobiologi, Vårdvetenskap och Samhälle, Karolinska Institutet.
Vissa biomarkörer identifierar ansamlingar av Aβ eller tau, medan andra används för att mäta förlust av nervcellsfunktion, så kallad neurodegeneration. Proteinansamlingar och neurodegeneration kan mätas i ryggvätska (CSF), plasma eller med hjälp av hjärnavbildning såsom positronemissionstomografi (PET) och magnetkameraundersökning (MR). Nuvarande riktlinjer för tidig upptäckt av Alzheimers sjukdom med biomarkörer förespråkar att hjärnavbildning och analys av biomarkörer i CSF (ptau och Aβ) är utbytbara mätmetoder, men detta har ifrågasatts. Det saknas också longitudinella studier som visar hur biomarkörerna är kopplade till kognitiv försämring över tid.
Mycket tau kopplat till minnesförsämring
– Vi visar i vår studie att förekomst av amyloida plack i hjärnan och förändringar av Aβ- och ptau-halter i ryggvätska kan upptäckas tidigt under sjukdomsförloppet, men de verkar inte ha något samband med senare minnesförsämring. Däremot visar våra resultat att förekomst av tau i hjärnan mätt med PET-kamera är kopplat till en snabb försämring, särskilt av det episodiska minnet som ofta påverkas tidigt i sjukdomsförloppet. Vår observation tyder på att tau PET bör rekommenderas vid klinisk bedömning av prognosen för fortsatt kognitiv nedsättning hos alzheimerpatienter, säger Marco Bucci.
Hög ackumulering av tau i hjärnan mätt med PET-kamera var den enda biomarkör som kunde förutsäga kognitiv försämring hos friska individer, personer med mild kognitiv nedsättning och personer med Alzheimerdemens. Personer med höga tau-nivåer i hjärnan hade även höga nivåer av amyloida plack, medan personer med mycket amyloida plack inte nödvändigtvis hade höga tau-nivåer. Bild: Marco Bucci
Resultaten baseras på PET- och MR-avbildning samt CSF-analyser hos totalt 282 deltagare, bestående av såväl friska kontrollpersoner som personer med mild kognitiv nedsättning och personer med Alzheimerdemens. 213 av deltagarna följdes även under tre år med tester av episodiskt minne, det vill säga korttidsminne rörande dagliga händelser.
Kan bli måltavla för läkemedel
Agneta Nordberg. Foto: Ulf Sirborn
– Våra fynd visar att mängden tau i hjärnan vid Alzheimers sjukdom spelar en viktig roll för det fortsatta sjukdomsförloppet och sannolikt kommer att utgöra en viktig måltavla för framtida läkemedelsbehandling, säger Agneta Nordberg, professor vid Centrum för Alzheimerforskning vid Karolinska Institutet, som lett studien.
Forskningen finansierades av Stiftelsen för Strategisk Forskning (SSF), Vetenskapsrådet, Region Stockholm, Hjärnfonden, Alzheimerfonden, Centrum för innovativ medicin och Svenska sällskapet för medicinsk forskning. Det finns inga rapporterade intressekonflikter.
Publikation
”Alzheimer’s disease profiled by fluid and imaging markers: Tau PET best predicts cognitive decline”. Marco Bucci, Konstantinos Chiotis & Agneta Nordberg for the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative. Molecular Psychiatry, online 1 oktober 2021, doi: 10.1038/s41380-021-01263-2.
