Denna webbsida är endast avsedd för läkare och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt.
Tid: 13.30 – 15.30
Vi på Sanofi vill gärna bjuda in dig som arbetar med MS-patienter till ett hybridmöte där du kan deltaga via
länk eller vara fysiskt på plats med föreläsare på Elite Hotel Carolina Tower i Stockholm.
Föreläsningen har fokus på frågor och funderingar som är vanliga hos MS-patienter som planerar att bilda familj.
Efter föreläsningen finns det god tid att ställa frågor och ha diskussioner kring graviditet hos MS-patienter som kan underlätta i er kliniska vardag.
• Data från kliniska fas II-studier av evobrutinib visar att sjukdomsaktiviteten och EDSS-poäng liksom NFL-nivåer, en markör som mäter neurodegenerativ skada, fortfarande var låga efter tre och ett halvt år hos patienter med skovvis förlöpande MS (RMS), som behandlats med läkemedlet.
• Senaste data visar också att patienter som behandlats med evobrutinib fick ett antikroppssvar med mRNA-vaccination mot covid, liknande det hos friska försökspersoner.
• Evobrutinib är en mycket selektiv, oral, CNS-penetrerande BTK-hämmare som har potential att bli ett behandlingsalternativ i sin klass av läkemedel för patienter med RMS.
Merck, ett ledande vetenskaps- och teknikföretag, tillkännagav idag att frekvensen av skov på årsbasis (ARR) förblev låg och poängen för Expanded Disability Status Scale (EDSS) hölls stabila hos personer med skovvis förlöpande multipel skleros (RMS) som behandlades med evobrutinib under mer än tre och ett halvt år. Dessutom förblev antalet
T1-gadoliniumförstärkande (Gd+) lesioner och lesion T2 låga under hela den förlängda open-label fas II-studien (OLE). Den data, som presenterades vid European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) 38:e kongress, tyder på långsiktiga fördelar med evobrutinib för personer med RMS och läkemedlet kan bli en potentiell ”bäst-i-klassen” terapi.
Evobrutinib är en oral, mycket selektiv immunmodulator som verkar i det centrala nervsystemet (CNS). Preparatet har potential att bli ett säkert och mycket effektivt behandlingsalternativ för RMS eftersom det påverkar både perifera och centrala inflammationsfaktorer genom att hämma Brutons tyrosinkinas (BTK) signaler i B-cellerna såväl som i mikroglia. Denna dubbla funktion kan ge en bättre kontroll av sjukdomsprogression mellan skoven och lindrar även funktionsnedsättningen under skoven.
”Det här är första gången vi kan påvisa en ihållande effekt så länge som upp till tre och ett halvt år med en BTK-hämmare hos patienter med skovvis förlöpande MS. Evobrutinib har potential att bli det bästa alternativet i sin klass av läkemedel för patienter med skovvis förlöpande MS.” säger Anders Wesslau, VD på Merck Sverige.
”Tillsammans med tidigare data har vi sett att antalet långsamt expanderande lesioner minskar. Detta tyder på att läkemedlet har effekt på mikroglia och reducerar nivåerna av neurofilament.” säger Petra Skare Medical Director på Merck AB.
I fas II-studien, OLE, analyserades den långsiktiga behandlingseffekten av ARR samt EDSS-poäng med evobrutinib. Forskarna utvärderade även resultaten av magnetisk resonanstomografi (MRI) hos patienter med RMS:
• Patienter som randomiserats till den initiala armen med 75 mg två gånger dagligen hade färre skov under ett år, ARR på 0,13 under hela OLE-studien. Samtidigt ledde ett byte från 75 mg en gång dagligen till 75 mg två gånger dagligen till att ARR minskade från 0,19 till 0,09.
• Totalt sett förblev de genomsnittliga EDSS-poängen, såväl som MRT-lesionsaktivitet låga och stabila under hela studien.
Dessa data stärker ytterligare de tidigare observationer som gjorts och visar att maximal BTK-dos med evobrutinib två gånger dagligen under hela doseringsintervallet leder till färre skov under ett år, ARR.
I den nya långsiktiga data som Merck presenterade från den kliniska fas II-studien OLE visade det sig också att proteinet neurofilament (NfL) i blodet minskade hos patienter som behandlades med evobrutinib. NfL är en avgörande biomarkör som kan förutsäga framtida förlust av hjärnvolym och sjukdomsprogression. Patienterna visade både en pågående och ihållande minskning av NfL-nivåer i blodet jämfört med under den dubbelblinda fasen (DBP) och vid behandlingsstarten av OLE-studien. En dos på 75 mg två gånger dagligen reducerade signifikant NfL-nivåerna från och med vecka 12 (DBP), jämfört med placebo/evobrutinib 25 mg en gång dagligen. Denna minskning bevisar att evobrutinib kan dämpa de neuronala skador som uppstår hos personer med skovvis förlöpande MS.
Vid ECTRIMS presenterades också den allra senaste datan från en post hoc-analys av patienter (n=24) som deltagit i fas II OLE-studien och fått ett mRNA COVID-19-vaccin. Resultaten visade att 96 % av patienterna med RMS som behandlades med evobrutinib (75 mg två gånger dagligen) fick ett antikroppssvar efter två doser. Det är ungefär samma svar som obehandlade RMS-patienter och friska försökspersoner. Antikroppssvaret bibehölls både hos seronegativa och seropositiva patienter oavsett om antigenerna var nya för immunsystemet eller om kroppen stött på dem tidigare. Detta är första gången man kunnat påvisa de här resultaten med en BTK-hämmare vid RMS. Fynden överensstämmer med moduleringen av B-cellsfunktion och visar på en möjlig alternativ behandling och ytterligare metoder för B-cellsutarmning.
Om Evobrutinib
Evobrutinib är en oral, mycket selektiv CNS-penetrerande hämmare av Brutons tyrosinkinas (BTK) i klinisk utveckling avsedd som en potentiell behandling för skovvis förlöpande multipel skleros (RMS). Det är den första BTK-hämmaren som visar klinisk effekt i den största fas II-studien med uppföljning efter tre år. Preparatet visar också effekt på den pågående inflammation som har betydelse vid sjukdomsprogression. Evobrutinib är utformat för att modulera B-cellssvar såsom proliferation och frisättning av antikroppar och cytokiner, samt för att modulera aktivering av makrofager/mikroglia. Läkemedlet minskade signifikant SEL-volymen och nivåerna av NfL i blodet, vilket är en biomarkör som kan förutsäga framtida neurodegeneration och därigenom prognostisera långvarig funktionsnedsättning. Effekten av evobrutinib optimerades i denna omfattande dosökningsstudie av BTK-hämmare vid RMS. Studien visade att 75 mg dosering två gånger dagligen uppnår maximal effekt över endpoints genom att bibehålla hämningen av BTK under hela doseringsintervallet (>95 % BTK-beläggning bibehölls tidigare hos 98 % av patienterna innan nästa dos). Läkemedlet är för närvarande under klinisk utvärdering och inte godkänt för användning någonstans i världen.
Om Open-Label Extension (OLE) Fas II klinisk prövning
Under den 48 veckor långa dubbelblinda studieperioden (DBP) randomiserades patienter med RMS till en av fem behandlingsgrupper: placebo (byte till 25 mg evobrutinib en gång dagligen efter 24 veckor), 25 mg eller 75 mg evobrutinib en gång dagligen, 75 mg evobrutinib två gånger dagligen eller dimetylfumarat (120 mg två gånger dagligen den första veckan och 240 mg två gånger dagligen därefter). Vid vecka 48 kunde patienterna gå in i OLE-studien och fick då evobrutinib 75 mg en gång dagligen under en genomsnittlig period på 49,8 veckor innan de bytte till 75 mg två gånger dagligen under resten av studietiden.
Läs hela releasen på engelska.
Anders Blomqvist, professor emeritus vid Linköpings universitet. Fotograf: Magnus Johansson
I försök på möss har forskare vid Linköpings universitet identifierat de specifika celler i hjärnans blodkärl som är nödvändiga för att framkalla en feberreaktion. Fynden som är publicerade i den vetenskapliga tidskriften PNAS löser en långdragen fråga om vilka organ som är delaktiga vid feber.
– Alla har feber någon gång då och då. Genom att förstå mekanismerna bakom feber kan vi också få förståelse för hur nya läkemedel och behandlingar kan fungera, säger Anders Blomqvist, professor emeritus vid Institutionen för biomedicinska och kliniska vetenskaper vid Linköpings universitet.
Feber är kroppens respons på infektion eller inflammation och ett sätt att försvara sig mot till exempel virus eller bakterier. När det finns en infektion eller inflammation i kroppen frigörs molekyler som kallas cytokiner i blodomloppet. De är så pass stora att de inte passerar blod-hjärnbarriären, ett nät av finmaskiga blodkärl som skyddar hjärnan från skadliga ämnen. Men feber är ju ett symtom som startas av signaler från just hjärnan. Så hur uppfattar hjärnan att det finns en inflammation eller infektion i kroppen?
Förklaringen finns hos mottagarstrukturer, eller receptorer, på utsidan av blod-hjärnbarriären som uppfattar cytokinerna. Receptorerna vidarebefordrar signalen till celler som sitter på insidan av kärlväggarna i blod-hjärnbarriären – de så kallade endotelcellerna. De börjar producera den hormonliknande molekylen prostaglandin E2 som i sin tur aktiverar receptorer i kroppens termostat, hypotalamus, och feberreaktionen inleds. Men det har varit oklart om det här är den enda mekanismen bakom feber.
Tidigare har man trott att produktionen av prostaglandin i vissa celler i bland annat lever och lungor också varit nödvändiga för att starta en feberreaktion. Men forskare vid Linköpings universitet kan nu konstatera att så inte är fallet. I en studie på möss publicerad i tidskriften Proceedings of the National Academy of Sciences, PNAS, visar Anders Blomqvist och hans kollegor i stället att endotelcellerna i hjärnan är de enda celler som faktiskt behövs för att framkalla en feberreaktion.
– Våra fynd avgör en fråga som debatterats under flera decennier. Beviset för att det faktiskt endast är endotelcellerna i hjärnan som behövs för att starta en feberreaktion har inte funnits förut. Det är en kunskapslucka som vi nu fyllt, säger Anders Blomqvist.
Försöken har genomförts på genmodifierade möss där man tagit bort vissa gener som kodar för prostaglandinproduktion i endotelcellerna i hjärnan. Mössen injicerades sedan med ämnen som finns i cellväggen hos vissa bakterier, för att på konstgjord väg orsaka feber. De genmodifierade mössen fick ingen feberreaktion efter injektionen.
Forskarnas drog slutsatsen att endotelcellerna är nödvändiga för att framkalla feber men de visste inte om de är tillräckliga. Därför utfördes ytterligare ett test med en annan genmodifierad musmodell där de enda cellerna som kunde producera prostaglandin E2 var endotelcellerna i hjärnan. Hos de mössen startade en feberreaktion vilket bekräftade att endotelcellerna i hjärnan faktiskt är tillräckliga.
Resultaten är möjliga tack vare en förfinad teknik för att hantera och undersöka försöksdjur. Genom att operera in en intravenös kateter och registrera kroppstemperaturen med telemetri kan både injektioner och mätningar göras utan att stressa djuret vilket leder till tydligare avläsning av feberresponsen.
– Länge var uppfattningen hos allmänheten att smådjur har högre kroppstemperatur än vi människor och andra större däggdjur, närmare 40 grader. Men det beror på att smådjuren blev stressade vid mätningen. Med den teknik vi använder kan man se att de har samma temperatur som oss, säger Anders Blomqvist.
Forskningen finansierades av Vetenskapsrådet, Hjärnfonden och Cancerfonden.
Artikeln: Prostaglandin production selectively in brain endothelial cells is both necessary and sufficient for eliciting fever, Kiseko Shionoya, Anna Eskilsson, Anders Blomqvist, Proceedings of the National Academy of Sciences Vol. 119 No. 43, publicerad online 17 oktober 2022. DOI: 10.1073/pnas.2122562119
Amyloidoscentrum vid Norrlands universitetssjukhus har sedan 1980-talet behandlat patienter som har transtyretinamyloidos. Här har man gått i fronten för den revolutionerande utvecklingen av forskning och behandling kring den ärftliga formen av sjukdomen, Skelleftesjukan. Nu deltar man i den första kliniska forskningsstudien som baseras på den Nobelprisbelönade gensaxtekniken.
Amyloidoscentrum, från vänster: Annelie Nygren, medicinsk sekreterare, Björn Pilebro, överläkare, Intissar Anan, överläkare och docent, Lina Wiss, forskningssjuksköterska och sektionsledare, Jonas Wixner, överläkare och enhetschef samt Rolf Backlund, forskningssjuksköterska. Ej med på bild är Karin Söderberg, biomedicinsk analytiker och Malin Falk, sjuksköterska. Foto: Klas Sjöberg
Norrbotten och Västerbotten, särskilt trakterna kring Skellefteå är ett område i världen där ärftlig transtyretinamyloidos är mer förekommande än i andra, varför sjukdomen kommit att benämnas Skelleftesjukan. Det relativt sett stora patientunderlaget här var en bidragande orsak till att Amyloidoscentrum tidigt tillfrågades om att vara med i världens första kliniska prövning som baseras på den gensaxtekniken Crispr/Cas9, vars uppkomst belönats med Nobelpriset.
– Vi har lång erfarenhet av sjukdomen och en väl fungerande forskningsverksamhet här, förklarar Björn Pilebro, överläkare i kardiologi och ansvarig för den svenska delen av studien.
Sjukdomen innebär att proteintrådar, amyloid, lagras i kroppens organ och vävnader. Amyloiden bildas av muterat transtyretin, som främst produceras i levern. När studieläkemedlet når levern, klipper det sönder den gen som bildar det muterade transtyretinet. Det är en First-in-Human-studie, det vill säga första gången ett läkemedel ges till en människa, och säkerheten är omfattande både inför och under studien. Hittills har fyra studiedeltagare fått läkemedlet i Umeå. De följs nu tätt upp under ett fåtal år och därefter glesare i många fler.
– Behandlingarna har gått bra och vi har sett att mängderna transtyretin sjunker, berättar Björn Pilebro. Det är inte första gången läkemedel förs in i levern och genterapi används i kampen mot Skelleftesjukan. Redan för tio år sedan fick den första patienten i världen ett läkemedel infunderat i blodet för att sedan söka sig till levern, men då baserat på RNA-interferens. Det skedde i Umeå, och då som nu var Kliniskt forskningscentrum en viktig resurs i arbetet.
– Det stora genombrottet var vi med om då. Nu gör vi samma sak, men med en annan teknik, säger Björn Pilebro.
Amyloidoscentrum är såväl nationellt som internationellt framstående kring både forskning och behandling av Skelleftesjukan. Faktum är att man varit med i studier för de allra flesta nu godkända läkemedel mot sjukdomen.
– Ingen annan sjukdom har gått från ingen läkemedelsbehandling till tre, kanske snart fyra godkända, på bara tio år, säger Björn Pilebro.
Länge var det enda behandlingsalternativet levertransplantation. Amyloidoscentrum hade då ett stort uppdrag i att utreda patienter för transplantation. Men på grund av varierande effekt, som de också varit med i studier som konstaterat, och i takt med att fler läkemedelsbehandlingar tillkommit, har man i princip slutat transplantera. Verksamheten ser nu annorlunda ut och man hanterar läkemedel som patienter prioriteras för i en typ av behandlingstrappa.
Det första läkemedlet, en slags bromsmedicin, godkändes 2011, men dess effekt varierar beroende på vilka besvär patienten har. De genterapier som finns är oerhört kostsamma, och patienterna behöver, trots bromsmedicin, visa tecken på försämring i sin sjukdom innan sådan behandling ges.
– Gensaxstudien som pågår är ett bra alternativ för patienter som inte kan få de godkända genterapierna. En stor fördel med att det kommer fler alternativ är också att man kan få ned kostnaden på de befintliga behandlingarna, förklarar Björn Pilebro som i framtiden ser såväl billigare läkemedel som ytterligare behandlingsalternativ.
Med behandling kommer också nya behov. En diagnos som tidigare innebar en dödsdom är idag behandlingsbar, även om inget bot ännu finns. Det är ett stort arbete att inkorporera det som varit forskning och nu är klinisk vardag i verksamheten och man har ett mer långsiktigt ansvar för patienterna.
– Det är fantastiskt att flera av de individer som fått genterapi är lika friska nu som de var för tio år sedan och det är en grupp som bara kommer att bli större. Patientgruppen med välbehandlad sjukdom vet vi ännu inte mycket om, säger Björn Pilebro.
Amyloidoscentrum vill nu bli mer proaktiva med familjeutredningar. Ärftligheten är ett faktum och sannolikheten att ärva mutationen är femtio procent. I prover tagna inom Västerbottens hälsoundersökningar, VHU, har man letat efter anlagsbärare. Det har visat att runt två procent av personer runt Skellefteå och Lycksele bär på mutationen – men bara en mindre andel blir sjuka.
– Vi kan idag inte prognostisera vilka anlagsbärare som blir sjuka eller när. Inte heller exakt hur sjukdomsförloppet för dem kommer att se ut. Vi kommer inte att kunna följa alla anlagsbärare, men åtminstone ge information om vad bärarskap betyder. Ju tidigare vi kan ställa diagnos, desto bättre är möjligheten att behandla, säger Björn Pilebro.
Torsdag den 27 oktober kl. 16-17 föreläser Björn Pilebro, Jonas Wixner och Intissar Anan på temat Ärftlig transtyretinamyloidos – från symtomlindring till potentiell bot. Föreläsningen sänds via länk som blir tillgänglig innan föreläsningen startar.
