Svensk Förening för Kognitiv Medicins 6:e nationella konferens handlar om exekutiv funktionsnedsättning
Tid: 29 november 2018, 09:30 – 16:30
Plats: Föreläsningssal IVAN ÖSTHOLM 1737, Medicinaregatan 13, 413 90 Göteborg
Kostnad: 1600kr för medlemmar. 2300kr för icke medlemmar
Anmälan till: [email protected]
Kognitiv medicin – fokus på exekutiv funktionsnedsättning
Nationella lärandemål i neurologi: Från neurofobi till neurofili
Nationella lärandemål i neurologi: Från neurofobi till neurofili
Stora framsteg har gjorts inom neurologin. Det ställer ökade krav på grundläggande neurologisk kompetens hos alla kliniskt verksamma läkare både nyutexaminerade och mer erfarna inom alla kliniska specialiteter. För att förbereda kommande generationer av läkare på denna utveckling behöver undervisningen i neurologi stärkas redan under läkarnas grundutbildning. Ansvariga för grundutbildningen inom neurologi vid landets sju universitet har arbetat fram nationella lärandemål, som stöd för läkarstudenter.
Neurologins framtid är ljus och lovande. Det sker en kontinuerlig utveckling inom den vetenskapliga kartläggningen av nervsystemet och dess funktioner. Inom det kliniska området ser vi terapeutiska landvinningar som för bara ett par decennier sedan föreföll omöjliga att realisera. Framstegen innebär stora landvinningar inom teori, diagnostik och behandling och kommande generationer av neurologer kan förutspås få en spännande yrkesbana. De flesta subspecialiteter inom neurologi kan i dag erbjuda patienterna ett betydligt bättre omhändertagande och förbättrad överlevnad och prognos jämfört med tidigare. Inte minst eftersom rätt diagnos och behandling måste ske innan det är för sent, får neurologi en allt mer central betydelse för de flesta medicinska och paramedicinska yrkesutbildningar. För den framtida läkaren gäller det att kunna känna igen och initiera omhändertagande av patienter med neurologiska tillstånd, oavsett var i vården läkare och patient befinner sig. Utebliven eller fördröjd diagnos och behandling kan få ödesdigra och livslånga funktionsnedsättningar som följd. Redan i dag noteras inte sällan att läkare med läkarexamen för mer än 5–10 år sedan och nu verksamma inom andra specialiteter än neurologi, många gånger saknar tillräcklig kunskap om de nya möjligheter som finns tillgängliga för att hjälpa patienter med neurologiska risker eller symtom. Det finns således ökade krav på grundläggande neurologisk kompetens hos alla kliniskt verksamma läkare både nyutexaminerade och mer erfarna inom alla kliniska specialiteter.
EN ALLT MER KOMPLEX SPECIALITET
För att förbereda kommande generationer av läkare på denna utveckling behöver undervisningen i neurologi stärkas redan under läkarnas grundutbildning. Av historiska skäl, från tiden när neurologi huvudsakligen var en diagnostisk verksamhet med få terapeutiska vapen, har neurologi på flera universitet ägnats begränsad uppmärksamhet under läkarnas grundutbildning. Studenter har under flera år påpekat problemet med den underdimensionerade utbildningen i neurologi och önskat en utökning av kurslängden,1 inte minst eftersom neurologi brukar uppfattas som ett av läkarutbildningens ”svåraste” ämnen. Neurologins komplexitet tillsammans med den korta kurslängden har gett upphov till uttrycket ”neurophobia” bland läkarstudenter.2 I en studie av 457 medicinstudenter och unga läkare beskrevs neurologi (med statistisk signifikans på p<0,001) som ”the most difficult subject overall” i jämförelse med sex andra ämnen (kardiologi, gastroenterologi, lungmedicin, endokrinologi, reumatologi och geriatrik).3 En annan studie har funnit liknande resultat.4 En förklaring som gavs i Flanagans studie till varför neurologi uppfattas som svårt var otillräcklig neurologiutbildning och begränsad möjlighet för studenterna att träffa neurologiskt sjuka patienter. Den enkla, lösningen som deltagarna i studien föreslog var ”simply to provide more of it”. En engelsk studie med ”general practioners” (GPs) visade att dessa bedömde neurologi som ”the most difficult medical speciality” och det kunskapsområde de hade mindre kunskap och mindre trygghet att handha jämfört med andra medicinska specialiteter.5
Eftersom kunskapsmassan inom neurologin ökar i snabb takt har vi som ansvariga för grundutbildningen i neurologi vid de sju universiteten i Sverige försökt lyfta fram de grundläggande delar av neurologiska kunskaper, färdigheter och förhållningssätt som alla läkare med patientkontakt behöver behärska. För att underlätta för läkarstudenterna att hitta kärnpunkterna i neurologiutbildningen runt om på svenska universitet sammanställdes ett nationellt ”Core Curriculum” i neurologi för snart 15 år sedan. Detta dokument presenterades i Läkartidningen6 och har använts och uppskattats av många studenter runt om i Sverige. I takt med neurologins utveckling har vi funnit det angeläget att uppdatera dokumentet vid upprepade tillfällen under de gångna åren.
Blodmarkörer för hjärnskada påvisar nervcellspåverkan vid kirurgi och anestesi
Blodmarkörer för hjärnskada påvisar nervcellspåverkan vid kirurgi och anestesi
Under de senaste åren har stora framsteg gjorts avseende högkänsliga mätmetoder för proteinkvantifiering i kroppsvätskor. Två nyckelmarkörer för nervcellsskada kan nu mätas i vanliga blodprover. Henrik Zetterberg, professor i neurokemi, Göteborgs universitet och University College London, samt klinisk kemist vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset, berättar här om nya resultat som indikerar att vanlig generell anestesi kan leda till nervcells påverkan eller till och med nervcellsskada.
Neurofilament och tau är strukturella proteiner i nervcellsutskott. Det finns tre olika former av neurofilament som brukar kallas light (NFL), medium (NFM) och heavy (NFH), beroende på hur de vandrar i polyakrylamidgeler. Tau kodas av en gen, men alternativ mRNA-splitsning ger 6 olika isoformer och det finns även en hel del fragment och på andra sätt modifierade former av proteinet. Med hjälp av vanlig enzymelinked immunosorbent assay (ELISA) har vi sedan många år kunnat mäta NFL och total tau (alla tau-isoformer) i ryggvätska. Höga koncentrationer talar för att nervcellsutskott faller sönder. Vid akut nervcellskada får man en snabb ökning av koncentrationerna (inom några dagar) i ryggvätska och sedan normaliseras de över veckor (tau) till några månader (neurofilament). Vid neurodegenerativa tillstånd är markörerna ökade och indikerar sjukdomsintensitet. Höga koncentrationer talar för snabb progress, låga talar för ett mindre aggressivt sjukdomsförlopp. Det finns även intressanta skillnader i hur dessa proteiner uttrycks i hjärnvävnad. Grovkalibriga axoner förefaller särskilt rika på NFL medan tunna, icke-myeliniserade axoner (de man typiskt ser i grå substans) innehåller mycket tau.
MYCKET KÄNSLIG MÄTMETOD
De senaste 5 åren har vi arbetat intensivt med en teknik som kallas Single molecule array (Simoa) på vårt laboratorium. Grundprincipen liknar ELISA; man har en capture-antikropp som fångar in analyten och en detektionsantikropp som binder till en annan del av analyten och är märkt med något som går att mäta. I Simoa används beta-galaktosidas som omvandlar ett substrat till en fluorescerande produkt som kan mätas. Tricket med Simoa är att capture-antikroppen är konjugerad till små magnetiska kulor. Efter inkubering av tre komponenter (capture-antikroppskonjugerade kulor, själva provet och detektionsantikropp med enzym) drar en magnet ner kulorna i mikrobrunnar (rastret av mikrobrunnar ser ut lite som ett kinesiskt schackbräde i miniatyr). En mikrobrunn har en volym på 50 femtoliter vilket är endast lite större än voly men av en kula. Efter tillsats av substratet för enzymet sluts mikrobrunnarna med en oljefilm, varefter man filmar hur individuella brunnar börjar lysa om antigen med detektionsantikropp och enzym finns närvarande. Analyten kan mätas både digitalt (man räknar brunnnar med lysande kulor dividerat med det totala antalet brunnar med kulor, både lysande och icke-lysande) men även analogt (hur mycket en individuell brunn lyser). På så vis kan man få en signal som kan översättas till ett ”average enzyme per bead”-nummer. Upplägget med den i mikrobrunnar ”kompartmentaliserade” detektionsreaktionen gör alltså att man kan räkna individuella molekyler, vilket gör metoden mycket känslig.
Trombektomi är möjlig upp till 24 timmar efter stroke. Om man väljer rätt patient.
Trombektomi är möjlig upp till 24 timmar efter stroke. Om man väljer rätt patient.
År 2015 publicerades den epokgörande studien MR CLEAN1 som visade att trombektomi vid stroke i den främre cirkulationen fungerade inom upp till 6 timmar. Därefter har ytterligare studier bekräftat resultatet. En metaanalys av fem studier har visat att trombektomi inom 6 timmar av patienter med ocklusion av de stora kärlen i den främre cirkulationen är en högeffektiv behandling. Trombektomi innebär att dubbelt så många patienter kan få ett oberoende liv jämfört med de som enbart får trombolys. Sammantaget har detta inneburit att trombektomi inom 6 timmar har fått den högsta prioriteringen i de svenska strokeriktlinjerna. Under senaste året har det tillkommit ytterligare två trombektomistudier – DAWN och DEFUSE 3 – med ett utökat tidsfönster. De har visat att det i utvalda fall skulle kunna fungera att behandla upp till 24 timmar efter insjuknandet. Erik Lundström, överläkare vid Neurologen, Akademiska sjukhuset, Uppsala, kommenterar i denna artikel dessa två artiklar och gör en personlig tolkning av vad det kan ha för betydelse för strokevården i Sverige.
DAWN-STUDIEN INKLUDERADE 6-24 TIMMAR EFTER STROKE
DAWN2 undersökte effekten av trombektomi påbörjad 6 till 24 timmar efter stroke. Anmärkningsvärt var att 60 procent av patienterna hade symtom i samband med uppvaknandet. I dessa fall är tidpunkten alltså inte känd och i nuläget är det en kontraindikation både för intravenös trombolys och trombektomi. Men i DAWN valde man ut patienterna på ett speciellt sätt som visade sig vara framgångsrikt. Man använde sig av en automatisk radiologisk tolkning (iSchemaView, Rapid mjukvara3) som innebar att man kunde identifiera en dåligt perfunderad del av hjärnan som ännu inte hade infarcerat. Istället för ett tidsfönster identifierade man ett vävnadsfönster. I de tidigare studierna4 påbörjade behandlingen inom 6 timmar. Det visade sig att behandlingen var så effektiv att man var tvungen att avslutas studien i förtid. Nästan hälften av patienterna (49 procent) vara oberoende efter 3 månader. Ungefär samma andel oberoende som i metaanalysen4 (46 procent) av trombektomi inom 6 timmar. Det visar sig alltså vara lika framgångsrikt att använda sig av ett vävnads- som ett tidsfönster. Om man väljer rätt metod att mäta vävnadsfönstret. Det är ocksåvärt att notera att andelen oberoende i DAWN’s kontrollgrupp endast var 13 procent, att jämföra med 27 procent oberoende i kontrollgruppen i metaanalysen4. Det är troligt att vi kan förvänta oss denna låga andel oberoende av patienter som inte har rekanaliserade kärl efter 24 timmar.
Metoden att upptäcka en ischemisk men ännu inte infarcerad hjärnvävnad har undersökts med olika metoder och resultat de senaste tjugo åren. I DAWN använde man sig en speciell automattolkning (iSchemaView3, RAPID software, Palo Alto, USA) av antingen magnetkamera (MRT) eller datortomografiska (DT) bilder. För att inkluderas i studien var patienten tvungen att ha oproportionerligt stora symtom jämfört med infarktstorleken. Man kallade detta Clinical Imaging Mismatch. Några andra inklusionskriterier var: över 18 år; allvarlig stroke, definierad som National Institutes Health Scale (NIHSS) ≥10 poäng och ocklusion av stora kärl till hjärnan (a. cerebri interna och/eller a. cerebri media M1-segmentet). Glädjande nog ökade inte blödningarna eller dödligheten i behandlingsgruppen. Andelen intrakraniella blödningar var 6 procent i trombektomigruppen och 3 procent i kontrollgruppen (ingen signifikant skillnad). Dödligheten vid 90 dagar var också jämförbar, 19 procent hos patienter som genomgått trombektomi jämfört med 19 procent hos kontrollgruppen.
DEFUSE 3-STUDIEN INKLUDERADE 6-16 TIMMAR EFTER STROKE
DEFUSE 35 var en randomiserad kontrollerad studie av patienter med stroke, 6 till 16 timmar efter symtomdebuten. Patienterna randomiserades till endovaskulär behandling plus medicinsk behandling eller enbart medicinsk behandling. Studien inkluderade patienter med stroke orsakad av en propp i a. cerebri interna eller proximala a. cerebri media och där det fanns en obalans mellan perfusion- och infarktvolymen. Denna obalans definierades som en infarktvolym under 70 ml, att förhållandet mellan perfusion-infarktvolymen var 1,8 eller större samt att perfusionsvolymen var ≥15 ml. Man använde sig av samma automatiska tolkningssystem3 som hos DAWN.
Den ursprungliga planen var att inkludera 476 individer. Men när resultatet från DAWN presenterades maj 2017 så beslöt säkerhetskommittén att pausa rekryteringen eftersom DAWN visade ett så kraftfullt positivt resultat. Säkerhetskommittén rådde därefter DEFUSE 3 att avsluta efter att ha inkluderat endast 182 patienter. Andelen oberoende efter 3 månader var 45 procent i den endovaskulära gruppen jämför med 17 procent hos patienter som enbart fick medicinsk behandling. Säkerheten var god. Se Tabell 1 för en sammanfattning av DAWN och DEFUSE 3 och jämför med metaanalysen.
VAD SÄGER DE NATIONELLA RIKTLINJERNA
Vad säger de svenska nationella riktlinjerna6 som publicerades i mars 2018? Tyvärr har man inte hunnit att ta med resultaten från DAWN eller DEFUSE 3 i uppdateringen. Men prioriteringsordförande i gruppen, professor Bo Norrving, har i Läkartidningen7 påpekat att man i de nordamerikanska riktlinjerna8, som publicerades 24 januari 2018, skriver (min kursivering):Hos patienter med stroke i den främre cirkulationen som uppfyller kriterierna för DAWN och DEFUSE 3, så är trombektomi rekommenderad mellan 6 till 16 timmar efter senast setts opåverkad.
- Hos patienter med stroke i den främre cirkulationen som uppfyller kriterierna för DAWN, så är trombektomi rimlig mellan 6 till 24 timmar efter senast setts opåverkad. Sveriges Kommuner och Landsting (SKL) har publicerat ett beslutsstöd för trombolys och trombektomi9 där man kan få några handfasta råd. Men även dessa råd gäller (ännu så länge) upp till 6 timmar. Några saker som betonas är att:
- Vid ambulanstransport till sjukhus som inte utför trombektomi bör ambulansen vänta kvar tills trombektomibehovet bedömts. Helst ska man utföra DT-angiografi, annars komplett NIHSS. Detta för att vid behov möjliggöra omedelbar transport till trombektomicentrum.
- Tiden från ankomst till sjukhus till ljumskartärpunktion ska vara under 60 minuter.
- Beslut om att skicka patient till trombektomicentrum ska fattas av trombolysansvarig läkare på respektive sjukhus tillsammans med regional strokebakjour.
- Beslut om trombektomi fattas av neurointerventionsansvarig läkare.
Augmentation, en tickande bomb i behandlingen av RLS/WED?
Augmentation, en tickande bomb i behandlingen av RLS/WED?
Sedan tre dopaminagonister har erhållit godkännande för behandling av restless legs syndrome/Willis-Ekbom disease (RLS/WED) har förskrivningen i landet skjutit fart, men nu uppmärksammas alltmer en bekymmersam biverkan, nämligen augmentation eller överdoserings- RLS/WED. Om detta skriver här Jan Ulfberg, Sten Sevborn och Lena Leissner.
Dopaminerg behandling av RLS/ WED beskrevs först 1982 av neurologen Sevket Akpinar i Ankara.1 Akpinar var uppenbarligen en doktor som begrundade vad hans patienter berättade för honom. Det var helt enkelt så att han ofta hörde från sina patienter med Parkinsons sjukdom, som han behandlade efter introduktionen av L-dopabehandlingen, att de även berättade att deras ”kryp i benen och medföljande sömnstörning” förbättrades av behandlingen! Därmed fanns det för första gången tillgång till en verksam läkemedelsbehandling mot RLS/WED. Karl-Axel Ekbom, neurologen som myntade namnet på sjukdomen, restless legs syndrome, i sin klassiska avhandling från 1945,2 och numera tillsammans med den engelske 1600-talsläkaren Thomas Willis3, hedrats med det alternativa sjukdomsnamnet Willis-Ekbom disease, fick däremot inte uppleva Akpinars upptäckt. Ekbom avled 1977. Han var aldrig riktigt inne på att RLS/WED har en stark patogenes inom nervsystemet utan stödde ”järnhypotesen”, som hade introducerats i större sammanhang av Uppsalaläkaren Nils-Brage Nordlander 1953.4 Karl-Axel Ekbom framlade även tankar på en koppling mellan RLS/WED och en dysfunktion inom mikrocirkulationen. Sentida forskning har visat att han säkert hade rätt, i alla fall delvis, i det avseendet.5 Dopaminet finns även i spel inom de perifera kärlen genom sina dopaminreceptorer i kärlväggen.
De dopaminerga läkemedlen har ju även en kärlvidgande effekt. Det kan vi exempelvis se genom den kända biverkningen blodtryckssänkning. Dopaminagonisterna dök upp på marknaden som ett effektivt medel vid RLS/WED först i början av detta sekel. Off-label-förskrivningen i landet var sannolikt betydande ett antal år innan läkemedelsmyndigheten godkände de tre agonister som används i dag vid RLS/WED: pramipexol, ropinirol och rotigotin. Dopaminagonisten bromokriptin användes däremot betydligt tidigare i sammanhanget. Akpinar omnämner att han förskrivit bromokriptin vid RLS i sin publikation från 1982.1
