Kliniska och genetiska studier av patienter och släkter med ataxi
Ataxi är en övergripande term för olika sjukdomar som påverkar lillhjärnan eller dess närliggande nervbanor, vilket resulterar i balansproblem och nedsatt koordination bland annat. I denna artikel av Sorina Gorcenco, specialistläkare i neurologi vid Skånes universitetssjukhus Lund, får du en bakgrund till sjukdomen samt en uppdatering om den forskning som bedrivs vid sektionen för Klinisk Neurogenetik vid Lunds universitet.
Etiologi
Ataxisjukdomar kan delas upp i förvärvade, som orsakas av infektion, traumatisk skada, stroke eller inflammation; nedärvda genom förändringar som uppstår i arvsmassan och påverkar hur effektivt cellerna i lillhjärnan fungerar och idiopatiska former av ataxi där orsaken är okänd. Vanligtvis är det en genetisk förändring som ligger till grund för en ataxisjukdom. Denna form av ataxi kännetecknas av en smygande debut med symmetriska symtom, en kroniskt progressiv karaktär (månader till år) och kan ärvas enligt ett mönster som är autosomalt dominant (AD – en muterad kopia från en förälder är tillräcklig för att utveckla symtom), autosomalt recessivt (AR – två muterade kopior, en från varje förälder krävs för att utveckla symtom), mitokondriellt (förändring av arvsanlagen i cellernas kraftverk som nedärvs från mamman) eller X-bundet (den genetiska förändringen är kopplad till X-kromosomen).
En patient kan uppvisa enbart tecken på ataxi eller en kombination av många andra symtom som del av ett mer komplext syndrom. Att känna till kombinationer av olika kliniska symtom som är typiska för en särskild sjukdom kan underlätta att ställa diagnos. Eftersom det finns väldigt många olika former av genetiska ataxisjukdomar är det en utmaning för neurologer att vara uppdaterade om alla möjliga störningar som bör övervägas och utifrån detta bygga en lämplig diagnostisk strategi.
Epidemiologi
Hur ofta olika former av ärftlig ataxi förekommer i världen är mycket osäkert. Data är begränsad till några få studier och speglar förmodligen inte den faktiska fördelningen av sjukdomen. Förekomst av autosomalt dominant ataxi uppskattades vara upp till 5,6/100.000, och den för autosomalt recessiv ataxi upp till 7,2/100.000, enligt den senaste systematiska översikten. I Sverige uppskattas att cirka 6 av 100.000 personer har diagnosen ärftlig ataxi, därför räknas sjukdomen som sällsynt.
Klassifikation
Genom tiderna har det funnits olika strategier för att klassificera olika former av ataxi. Det första tillvägagångssättet baserades enbart på de kliniska skillnaderna mellan patienter, men allt eftersom mer information blev tillgänglig om patienter och deras familjer, blev den kliniska sorteringen allt mer komplicerad. Det andra tillvägagångssättet var neuropatologiskt och baserades på strukturella skillnader i hjärnor hos avlidna patienter.
Den brittiska neurologen Anita Harding föreslog ett tredje tillvägagångssätt för genetisk ordning av ataxier i början av 1980-talet som vi använder än i dag. Hon observerade inkonsekvenser i de tidigare klassificeringarna där medlemmar i en familj med ärftlig sjukdom
inkluderades i åtminstone två neuropatologiska kategorier, och kliniskt och genetiskt distinkta sjukdomar placerats i samma kategori. Därför föreslog Harding en ny klassificering och betonade det potentiella värdet av ett genetiskt klassificeringssystem. Hon skiljde ut autosomalt dominanta former av ataxi som en separat grupp. Hennes observationer och förslag påverkade betydligt framstegen inom ataxiklassificeringssystemet.
De ledde till den efterföljande upptäckten av gener och orsakande varianter [Figur 1].
Framstegen inom genetisk testning de senaste decennierna har dessutom ökat möjligheterna till noggrann diagnos och förbättrad klassificering.
Både tidigare och nuvarande klassificeringssystem har spelat en betydande roll för en bättre förståelse av ärftliga former av ataxi och vackert demonstrerat sjukdomens olikartade natur. Det nya klassificeringssystemet är mer exakt än tidigare system, undviker missförstånd kring diagnosen och är lättare att använda i praktiken. Utmaningen för kliniker och medicinska genetiker kvarstår dock att korrekt och effektivt identifiera den sjukdomsorsakande genetiska förändringen hos en patient.
