Redaktion - Neurologi i Sverige

Ny detaljkunskap om skadligt protein kan bli användbar i kampen mot Alzheimers

Med hjälp av röntgen- och neutronspridning har ett forskarlag i Lund lyckats kartlägga fibrillstrukturen hos proteinet beta-amyloid 42 som bidrar till Alzheimers sjukdom. Den nya kunskapen kan bli en viktig pusselbit i den framtida jakten på effektiva läkemedel.

Veronica Lattanzi är en av forskarna bakom den nya studien. Foto: Johan Joelsson

Vid Alzheimers sjukdom förtvinar nervcellerna i hjärnan vilket leder till minnesproblem och svårigheter att tolka intryck. Till en början förstörs cellernas utskott och kontaktpunkter, men med tiden dör hela nervcellen. I hjärnan hos en person med svår Alzheimers finns plack av de skadliga proteinerna beta-amyloid och tau samt små klumpar, så kallade oligomerer. Exakt hur plack av beta-amyloid, som finns i flera olika varianter, är uppbyggt har forskarvärlden hittills inte kunnat slå fast. Det har varit känt att proteinets trådliknande strukturer, de så kallade fibrillerna, består av tvinnade trådar med två peptidkopior per plan. Men i en ny studie som publiceras i Proceedings of the National Academy of Sciences, PNAS, kan ett forskarlag från Lunds universitet avslöja att varje fibrill består av två stycken trådar, så kallade filament.

– En djupare förståelse för hur fibrillerna är uppbyggda och skapas kan hjälpa oss att ta fram läkemedel som hämmar bildandet och spridningen av skadliga oligomerer, säger Veronica Lattanzi, kemidoktorand vid Lunds universitet.

För att detaljstudera beta-amyloid 42 genomförde forskarlaget avancerade röntgen- och neutronspridningsexperiment på Kemicentrum i Lund samt vid Paul Scherrer-institutet i Schweiz. Tack vare spridningsmönstret som skapades i labbet kunde forskarna identifiera en rad hittills okända särdrag hos proteinet.

– Förutom att slå fast att fibrillerna som bildats under rena förhållanden är uppbyggda av två trådar med fyra peptidmolekyler per plan kunde vi identifiera rester av aminosyror på själva fibrillytan, säger Veronica Lattanzi.

Alzheimers är en snabbt växande sjukdom som skapar stort lidande både för de drabbade individerna och deras anhöriga. I somras godkände det amerikanska läkemedelsverket den första symtomlindrande medicinen. Aducanumab är en antikropp som dirigerar om beta-amyloiden vilket begränsar bildandet av giftiga oligomerer.

– Men de cirka 50 miljoner människor som idag lider av den här obotliga demenssjukdomen är i behov av fler effektiva läkemedel. Jag hoppas att vår studie kan bli en liten pusselbit i detta arbete, säger Veronica Lattanzi.

Studien publiceras i den vetenskapliga tidskriften Proceedings of the National Academy of Sciences, PNAS: Amyloid β 42 fibril structure based on small-angle scattering

Ny kunskap om olösliga fibrer som kan förorsaka Skelleftesjukan

Felveckade, olösliga proteinfibrer kan orsaka sjukdom genom att över tid ansamlas i olika organ. Nu har Umeåforskare med kryoelektronmikroskopi beskrivit strukturen på proteinet transthyretin, TTR, i sin fiberform. Den nya kunskapen öppnar möjligheter att framställa läkemedel som inte bara förhindrar att fibrerna uppstår, utan även kan användas för att lösa upp redan bildade fibrer. Studien publiceras i Nature Communications.

Text: Ingrid Söderbergh

Professor Elisabeth Sauer-Eriksson och första forskningsingenjör Irina Iakovleva, båda Kemiska institutionen vid Umeå universitet. Bild: Mattias Pettersson

Med kryoelektronmikroskopi kunde vi karakterisera strukturen ned på atomnivå, det vill säga en upplösning där positionerna av de enskilda atomerna i fibern kan detekteras.

Det humana proteinet transthyretin, TTR, finns i blodplasma där det fungerar som transportprotein för hormonet thyroxin. TTR i sin normala form är löslig och bryts ned på ett par dagar. TTR kan dock vecka om sin struktur för att sedan gå samman med andra felveckade TTR-strukturer för att bilda långa fibrer. Dessa fibrer är olösliga och ansamlas över tid i olika organ vilket ger upphov till sjukdom, bland annat den så kallade Skelleftesjukan.

Fibrerna ansamlas vanligtvis i hjärtat, men för vissa patienter ansamlas de även i ögats glaskropp vilket försämrar synen genom att den grumlas. Detta kan åtgärdas genom glaskroppskirurgi där den grumliga geléaktiga vätskan i ögat ersätts med en saltlösning. Detta gjordes för en patient vid Norrlands universitetssjukhus och ur den extraherade vätskan kunde TTR-fibrer renas fram. Strukturerna av dessa fibrer studerade forskarteamet med kryoelektronmikroskopi.

Platta TTR-protein bygger upp fibrer

I ett första steg identifierade forskarna makrostrukturerna på fibrerna och såg att de bestod långa trådliknande strukturer, så kallade protofilament. Flera protofilament har sedan gått samman och bildat fibrer uppbyggda av två till fem protofilament.

– I vår studie karakteriserade vi strukturen av en fiber uppbyggd av två protofilament. Med kryoelektronmikroskopi kunde vi karakterisera strukturen ned på atomnivå, det vill säga en upplösning där positionerna av de enskilda atomerna i fibern kan detekteras, säger Elisabeth Sauer-Eriksson, professor på Kemiska institutionen vid Umeå universitet.

Humant lösligt TTR har en tredimensionell struktur, och är uppbyggd av fyra identiska proteinkedjor som packar samman i en så kallad tetramer. I fiberform är dock strukturen dramatiskt annorlunda. Tetrameren har dissocierat, och de fyra kedjorna har veckats om och bildar nu platta molekyler som sedan packas på varandra. Ett protofilament av en fiber består alltså av tusentals platta TTR-proteiner staplade på varandra.

Fibrer i ögat annan struktur

Strukturen av fibrer isolerade från glaskroppen jämfördes även med strukturer av fibrer framrenade från hjärta. Intressant nog är strukturerna lika men inte identiska.

– Det öppnar frågan om fiberstrukturerna är olika för att de bildats i olika organ, eller om de är olika för att de inte bildats i samma patient? Det är något vi avser att studera i framtiden, säger Irina Iakovleva, första forskningsingenjör på Kemiska institutionen vid Umeå universitet.

Irina Iakovleva och Elisabeth Sauer-Eriksson tror att studiens resultat kommer att bana väg för att amyloidfibrer kan utforskas som nya potentiella mål för diagnostik och terapeutiska strategier. I dag finns läkemedel som förhindrar bildning av amyloidfibrer, men vad som saknas och behöver utvecklas är läkemedel som bryter ner redan bildade amyloidfibrer. För den forskningen behövs kunskap om hur fibrernas struktur ser ut i detalj.

Till vänster strukturen av de fyra proteinkedjorna i den lösliga tetrameriska formen av TTR. Varje kedja har sin egen färg. När en fiber bildas måste tusentals tetramerer gå isär och kedjorna veckas om till platta strukturer som sedan packas på varandra. Bilden till höger visar två orienteringar av en kort sektion av fibern som består av 2-protofilament – vi ser den uppifrån och från sidan. Varje protofilament består här av sju proteinkedjor så 14 proteinkedjor totalt. Bild: Elisabeth Sauer-Eriksson

Experimenten utfördes på fibrer som avlägsnats med glaskroppskirurgi som tillhandahölls av Intissar Anan, forskare och läkare på Institutionen för folkhälsa och klinisk medicin vid Norrlands universitetssjukhus.

Forskningen har utförts i samarbete med flera forskargrupper som bidragit med sina olika kompetenser. Kryo-EM-data är insamlat vid den nationella forskningsinfrastrukturen Umeå Core Facility for Electron Microscopy (UCEM). Forskningen har finansierats med anslag från Vetenskapsrådet, Kempestiftelserna och Skelleftesjukas förening FAMY.

Om den vetenskapliga publikationen:

Iakovleva, I., Hall, M., Oelker, M., Sandblad, L., Anan, I. & Sauer-Eriksson, A.E.: Structural basis for transthyretin amyloid formation in vitreous body of the eye. Nature Communications 12, 7141 (2021).https://doi.org/10.1038/s41467-021-27481-4

Specialistsjuksköterskeutbildning med inriktning mot neurosjukvård

Neurosjukvården har likt andra områden behov av specialistkunskaper, vilket också innefattar omvårdnaden. Det har under många år efterfrågats en specialistsjuksköterskeutbildning med inriktning mot neurosjukvård, men detta har av olika skäl varit svårt att genomföra. Det är därför väldigt glädjande att utbildningen har kommit på plats, att den ges för tredje året i rad och att de första specialistsjuksköterskorna nu är klara och arbetar i den kliniska vården!

VARFÖR BEHÖVS UTBILDNINGEN?
Att vårda en person med neurologisk sjukdom eller skada är ofta komplext och det krävs att samtliga professioner har en gedigen kunskap i ämnet. Med den utveckling som sker inom neurosjukvården är det nödvändigt att det också finns specialistinriktade sjuksköterskor med särskilda kunskaper inom neurosjukvård och omvårdnad.
Utbildningen till legitimerad sjuksköterska ger en bred och gedigen kunskap på grundnivå. Samtidigt är det viktigt att arbetsgivare och medarbetare känner till att grundutbildningen inom neurosjukvård ofta är relativt begränsad på de olika lärosätena i Sverige. För att kunna bedriva den komplexa omvårdnad som det många gånger handlar om inom neurosjukvården, är det nödvändigt att sjuksköterskor har fördjupad kunskap om neurologisk sjukdom och skada och hur vård till dessa patienter
kan ges utifrån ett personcentrerat och säkert förhållningssätt, något som inte ryms inom dagens grundutbildning.

Specialistsjuksköterskeutbildningen kan möjliggöra detta. Förstås finns många sjuksköterskor inom neurosjukvården som genom klinisk erfarenhet och genom att ha deltagit i olika kurser har god kunskap och stor yrkesskicklighet. Samtidigt har utvecklingen inom neurosjukvården gått snabbt framåt och det har under många år funnits en klinisk efterfrågan, från såväl sjuksköterskor som arbetsgivare, av en mer sammanhållen formell utbildning där specialistkompetens kan införskaffas.
Detta för att en mer säker vård ska kunna ges, för utvecklingen av yrkesrollen och för att sjuksköterskor ska få en formell kompetens med en akademisk förankring att stå på. Det ligger ett ansvar inom professionen att kontinuerligt införskaffa sig ny kunskap och att kunna söka och bedöma vetenskaplig litteratur inom sitt område. Genom specialistutbildningens upplägg, med en blandning av teori och verksamhetsförlagd utbildning och lärare som både arbetar kliniskt och bedriver forskning, ökar möjligheten att uppfylla detta behov.

Mål för utbildningen har varit att sjuksköterskorna ska få fördjupade kunskaper inom neurosjukvård i relation till omvårdnad som de kan använda i sitt kliniska arbete samtidigt som de också får en ökad akademisk kunskap för att lättare kunna genomföra utvecklingsarbeten, värdera forskning samt få behörighet till fortsatta forskningsstudier.

Läs hela artikeln

Neurology Clinic Stockholm – har det mesta under samma tak

17 år efter starten på Läkarhuset Odenplan med bara två läkare är neurologen Tor Ansved i dag verksamhetschef på Neurology Clinic Stockholm med 36 medarbetare och drygt 20.000 fysiska patientbesök per år. Kliniken har inte bara vuxit utan även utvecklat ett ovanligt och fruktbart samarbete med fysioterapeuter och ortopedingenjörer som finns i samma byggnader vid Sophiahemmet. Att ha allt samlat fysiskt och att arbeta teambaserat är till stort gagn för både patienter och personal.

Tor Ansved är docent och specialist i både neurologi och klinisk neurofysiologi. För snart 18 år ledsnade han på det alltmer administrationstyngda arbetet som överläkare och studierektor på Neurologiska kliniken på Karolinska Universitetssjukhuset i Solna och bestämde sig 2004 för att tillsammans med en kollega öppna den privata mottagningen Neuroenheten vid Odenplan.

– 2010 bytte vi namn till Neurology Clinic Stockholm och två år senare flyttade vi till de nuvarande lokalerna nära Sophiahemmet, i det som tidigare var gamla allmänna BB, berättar han. Och sedan dess har mycket hänt. När Neurologi i Sverige besökte kliniken för fem år sedan (2/2016) var antalet patientbesök per år omkring 15.000, i dag är siffran över 20 000. Antalet medarbetare har inte ökat lika mycket, i dag finns det totalt 36 anställda, bland annat 12 neurologer och fem neurofysiologer. Två av neurologerna är även neurofysiologer. Kliniken är privat men har ett avtal med regionen och tar emot runt 8.500 remisser från primärvården och olika organspecialister varje år.

– Vi har ett utmärkt samarbete med både storsjukhusen och primärvården. Det blev en revidering av vårdvalet i september vilket bland annat innebär att vi numera bara kan ta emot remisser från legitimerade läkare, inte längre några från andra vårdaktörer och ej heller egenremisser. Neurology Clinic Stockholm är en öppenvårdsverksamhet som arbetar med utredning, diagnos och uppföljning av neurologiska sjukdomstillstånd. Behandlingar av till exempel MS och ALS sköts till största delen av storsjukhusen.
– Vi har sedan september i år fått ett större kostnadsansvar för labbprover, utredningar och undersökningar, även dyrbara sådana som till exempel LP, MR och radioisotopundersökningar och vi har tyvärr ingen möjlighet att påverka prissättningen. Detta riskerar på sikt att leda till att patienter som kräver kostbara utredningar inte längre kan utredas hos oss, en utveckling som vore väldigt olycklig ur flera perspektiv, säger Tor Ansved och fortsätter:
– Eftersom vi har allt samlat under samma tak, inklusive den neurofysiologiska verksamheten, har vi möjlighet att utreda snabbare och mer effektivt. Våra patienter behöver inte slussas runt till olika mottagningar för undersökningar, i princip all hjälp finns här, förklarar han och berättar med stolthet hur klinikens verksamhet har utvecklats de senaste fem åren:

– Vi har i dag en specialiserad fysioterapeutmottagning, Neurocampus, med nio neurologispecialiserade fysioterapeuter, och vi samarbetar med ortoped ingenjörerna på CampPro. Tillsammans med dessa verksamheter har vi öppnat teambaserade mottagningar för bland annat spasticitet och dystoni och vi har även gemensamma ronder. Dessutom har vi startat en ortos-gåskola tillsammans med CampPro och det finns också en polyneuropatiskola, säger Tor Ansved och sparar det bästa till sist:
– All verksamhet ligger på samma ställe, i samma byggnader. Och tack vare den geografiska närheten kan vi erbjuda våra patienter snabb access till olika behandlingar.
– Och för medarbetarna är de dagliga tvärprofessionella interaktionerna i till exempel fikarummet jätteviktiga, tillägger han.

Neurology Clinic Stockholm erbjuder med andra ord en närmast heltäckande poliklinisk vård och rehabilitering för regionens neurologiska patienter. Man utreder, diagnostiserar och följer upp i princip alla slags neurologiska sjukdomar. – Vi har en välfungerande samexistens med sjukhusen. De skickar patienter till oss och vi till dem. Det fungerar som en ömsesidig avlastning. Under pandemin har kliniken haft öppet men digitala besök har prioriterats.

– Erfarenheterna av covid-19 har lett till ett språng framåt när det gäller den digitala utvecklingen. När det gäller utvecklingen av de mycket långa väntetiderna för att få träffa en neurolog eller neurofysiolog är han dock mindre optimistisk. I dag får patienterna som ska besöka en neurolog på kliniken vänta cirka 24 veckor. Motsvarande siffra för den som söker en neurofysiolog är omkring sju veckor.

– Det är liknande väntetider överallt och det beror på den stora bristen på neurologer i hela landet, säger Tor Ansved, som tycker att allt positivt som har hänt inom neurologin, inte minst många nya, effektiva behandlingsmetoder, borde locka fler till yrket.

Läs hela reportaget

Kliniska prövningar i neurologi – hur mår läkemedelsforskningen?

De senast årens terapeutiska utveckling inom neurologin är svindlande. Inom MS finns i dag en bred palett av potenta läkemedel, vilka helt förändrat sjukdomens prognos. För epilepsi har minst fem nya läkemedel lanserats. Migrän har också fått tillskott, liksom muskelsjukdomar. Stroke står inte MS långt efter – med utökade tidsfönster för revaskularisering och nya antikoagulantia. Ändå hörs varningsrop vad gäller den kliniska forskningen inom svensk sjukvård. Johan Zelano, neurolog vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset, ställer därför frågan hur det står till med kliniska prövningar i neurologi.

Att döma av alla nya läkemedel verkar neurologisk forskning må prima. Nya behandlingsalternativ baseras ju på evidens från kliniska prövningar, så gissningsvis bör antalet kliniska prövningar inom neurologi ha ökat markant. Samtidigt förs en debatt om den kliniska forskningens förutsättningar och de kliniska prövningarnas svårigheter. Läkemedelsindustriföreningen (Lif), intresseorganisationen för de forskande läkemedelsföretagen, har under flera år påtalat att antalet företagssponsrade kliniska läkemedelsprövningar minskar.1 Även från akademiskt håll hörs varningsrop. Våren 2021 lyfte professor Petter Brodin vid Karolinska Institutet att trots att covid-19-pandemin visat på vikten av starka akademiska sjukvårdssystem, ser han själv snarast en nedmontering av klinisk forskning i svensk sjukvård.2

Samtidigt som vi inom neurologin får en stadig ström av nya läkemedel verkar det alltså vara illa ställt. Klinisk forskning är under press, också på våra största sjukhus. De två bilderna är svåra att få ihop. Hur står det egentligen till med kliniska prövningar inom neurologi?

KLINISKA PRÖVNINGAR I ALLMÄNHET
Kliniska läkemedelsprövningar är avancerad forskning. De högra kraven från myndigheter såsom Läkemedelsverket innebär att studierna är vetenskapligt väldesignade och kan nå de högsta evidensgraderna. Samtidigt är de resurskrävande och omgärdade av ett omfattande regelverk. En klinisk prövning av ett läkemedel i utvecklingsfas görs av ett läkemedelsbolag (sponsorn), som köper själva utförandet av sjukvården, där en anställd läkare (prövaren) är ansvarig för utförandet. Det är främst den sortens studier som Lif diskuterar i debatten. Därutöver finns andra kliniska prövningar – utan företagssponsring – där forskare tagit initiativet till studien.