Denna webbsida är endast avsedd för läkare och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt.

En karta till hjärnans utveckling och dess inflammation

Att förstå hur hjärnan utvecklas och hur den reagerar vid sjukdom kräver att man undersöker fler än en biologisk dimension. Det kräver ett utforskande på en flerdimensionellnivå, vilket innebär att noggrant studera tre av kroppens grundläggande byggstenar: DNA, RNA och proteiner, ur både tidsmässigt och rymdssmässigt perspektiv. Här skriver Tony Jimenez-Beristain om sin forskning.

Denna tredimensionella utmaning har antagits av forskargrupper ledda av professor Gonçalo Castelo-Branco och doktor Leslie Rubio Rodríguez-Kirby vid Karolinska Institutet samt professor Rong Fan och doktor Di Zhang vid Yale University, USA, bland andra medarbetare i en aktuell studie som nyligen publicerades i den ledande vetenskapliga skriften Nature. Resultatet är en detaljerad karta över mushjärnan under utveckling från postnatalperioden till ung ålder (typisk 3-4 veckors ålder) i olika delar av hjärnan, både under fysiologiska förhållanden och inflammatoriska tillstånd.

Konstnärlig visualisering av hjärnans föränderliga struktur i flera dimensioner, inspirerad av La persistencia de la memoria. Illustration: AMAGOIA AGIRRE, KAROLINSKA INSTITUTET

Studien bygger på en avancerad multi-omik (från det grekiska ordet ome som betyder helhet) teknologi kallad DBiT (Deterministic Barcoding in Tissue). Denna teknik uppfanns av professor Rong Fans team och vidareutvecklades i samarbete med professor Gonçalo Castelo-Branco. I korthet innebär DBiT:s teknologi små DNA-fragment märkta med unika streckkoder som infunderas på histologiska vävnadssnitt, likadant som att använda GPS för att kartlägga en stad, men istället för gator och byggnader DBiT kartlägger molekyler såsom DNA (kromatin), RNA och proteiner märkta med de unika DNA-streckkoderna som senare avkodas för att veta exakt var i vävnadensnitt varje informationsbit kommer ifrån, så varje molekyl har en lokation på ett rumsligt sammanhang.

Beständighet och minne

Kromatinåtkomst är en cellulär mekanism som gör att cellerna kan förbereda sig för att agera vid snabba förändringar, inkluderande sjukdom. Detta genom att göra sitt kromatin mer ”öppet”. tillgängligt för genuttryck (transkription), så celler snabbt kan reagera när rätt signal kommer eller när till exempel drastiska sjukdomsförändringar äger rum. För att få insikt i den utvecklande hjärnas genuttryck (RNA) och kromatinåtkomst profiler, designades en avancerad datormodelleringsprocess för att undersöka hur dem förändras över fem olika dimensioner: rymd = till exempel, hjärnans kortikala lager, tid = från födseln till tre veckors ålder och molekylärt = RNA/DNA/protein. Genom att integrera alla dessa dimensioner tillsammans upptäcktes flera distinkta mönster, som vart och ett visar hur gener uttrycks under hjärnans utveckling efter födseln. Flera gener som uttrycktes vid födseln, paradoxalt nog, antingen minskad i aktivitet över tid eller var helt frånvarande några veckor efter födseln. I kontrast kvarstod kromatinåtkomsten för vissa av dessa gener oberoende av tiden, vilket tyder på en sorts genetisk beständighet och minne av tidiga utvecklingsstadier. Det troligtvis möjliggör snabb respons och flexibilitet inför framtida förändringar, även efter att det grundläggande utvecklingsprogrammet inte längre är biologiskt nödvändig och har stängts av.

Myelin i olika faser

Axonogenes är en utvecklingsprocess där neurons axoner växer ut mot andra neuroner eller målorgan. Detta steg är avgörande för att bygga effektiva och funktionella nervkretsar. En fängslande observation var det tid och rymds överlappande koordinering i mognandet av corticofugal projektionsneuroner och myelinering. Myelinering är en process där oligodendrocyter lindar in neurons axoner i ett fettlager (det vill säga myelinlager), detta lager fungerar som en mycket effektiv isolering som bidrar till att kommunikation mellan neuroner färdas blixtsnabbt. Den här samordningen har funktionella anledningar, eftersom det här är en typ av neuroner som är kända för att skicka sina långa axoner till andra hjärnregioner och ryggmärgen. Kort förklarat, när kortikala neuroner mognar under olika utvecklingsstadier initierar yttre signaler förberedelsen av myelinbildning. Enligt våra resultat myeliniseras axoner först i cortex lager V och VI, följt av lager II och III. I corpus callosum gjordes en mycket spännande observation, myelinisering sker där på ett tids- och rumskoordinerat tvåvägsmönster: ett som startar lateralt och ett som startar centralt i corpus callosum för att sen fullborda en fullständing myelinering av hela corpus callosum. Denna åtkomst till gener som är viktiga för myelinproduktion i corpus callosum redan förberedd före den aktiva myeliniseringen behövde ske under hjärnutvecklingen, vilken kan tolkas som en form av cellberedskap. Både hjärnregioner, cortex och corpus callosum är centrala i studien eftersom båda genomgår patologiska förändringar vid multipel skleros, en sjukdom som står i fokus för professor Castelo-Brancos grupps forskning.

Avancerad kartläggning av den växande mushjärnan när myeliniseringen startar. Bilderna, tagna med CODEX teknik, visar utvecklingen från födseln (dag 0, vänster) till tre veckors ålder (dag 21, höger).

(Övre panel) Bilder av mushjärna som visar hur en experimentell skada utvecklas 5 och 10 dagar efter att den uppstått, samt hur vävnaden börjar läka efter 21 dagar. (Nedre panel) Samma område analyserat efter vilka proteiner som uttrycks, där olika celltyper grupperats och färgkodats utifrån sina egenskaper.

Bilder av mushjärna som visar hur en experimentell demyeliniserande skada utvecklas över tid – från tidig fas till påbörjad läkning efter tre veckor.

En omväg till inflammation

Professor Castelo-Brancos team har lång erfarenhet av prekliniska modeller för multipel skleros, bland annat en modell som kallas lysolecitin-inducerad demyelinisering, vilken användes i studien. Lysolecitin är en liten molekyl som oftas används som emulgerinsmedel. När det administreras direkt in i hjärnan skadas myelinet runt axonerna och en inflammatorisk reaktion uppstår, och därmed efterliknar denna behandling vissa patologiska aspekter av multipel skleros. När inflammation inducerades i den vuxen hjärnan via lysolecitin behandling kunde vi noggrant följa med upplösning på enskild cellnivå den morfologiska utvecklingen av skadan under flera dagar efter lysolecitinbehandlingen och även visualisera skadeåterhämtning via remyelinering. Som väntat detekterades CD45+-immunceller i centrum och närmsta omgivningen av skadan, samt i hjärnhinnan. Förvånande var att utöver CD45+ celler detekterades också CD11c+ mikrogliaceller relativt lång borta från centrum av skadan. CD11c+ mikroglia är en subtyp av mikroglia med en betydande roll under inflammation och det tros att de kan bidra till att rensa bort cell- och myelinrester och på så sätt stödja remyelineringen. Dessa fynd belyser att inflammation som härrör från en skada i en region av hjärnan kan sprida sig och leda till aktivering och mobilisering av skadereparerande mikroglia och immunceller även på långt avstånd (i distala platser) i hjärnan.

Varför denna studie spelar roll?

  • Studien möjliggör skapandet av rumsliga, flerskiktade hjärnkartor på bevarad vävnad vilken låter studera vävnadens struktur i sitt ursprungliga sammanhang, celler, extracellulär matrix och arkitektur.
  • Det öppnar för ett brett spektrum av tillämpningar, som till exempel diagnostik. Detta är avgörande för att förstå sjukdomsmekanismer, till exempel hur inflammation eller degeneration påverkar olika celltyper.
  • Detta arbete ger en rik resurs för att utforska hur hjärnan utvecklas och anpassar sig till biologiska behov och drastiska ändringar, och erbjuder ledtrådar för att förstå neurologiska sjukdomar och utveckla nya behandlingar.

Läs mer:

Spatial dynamics of brain development and neuroinflammation. Di Zhang, Leslie A Rubio Rodríguez-Kirby, Yingxin Lin, Wenqi Wang, Mengyi Song, Li Wang, Lijun Wang, Shigeaki Kanatani, Tony Jimenez-Beristain, Yonglong Dang, Mei Zhong, Petra Kukanja, Shuozhen Bao, Shaohui Wang, Xinyi Lisa Chen, Fu Gao, Dejiang Wang, Hang Xu, Cong Ma, Xing Lou, Yang Liu, Jinmiao Chen, Nenad Sestan, Per Uhlén, Arnold Kriegstein, Hongyu Zhao, Gonçalo Castelo-Branco, Rong Fan, Nature, online 5 november 2025, doi: 10.1038/s41586-025-09663-y.

Text: Tony Jimenez-Beristain

Replik: Neurologbristen kvarstår – även om organisation spelar roll

Igal Rosenstein, vice ordförande, Svenska Neurologföreningen.

I ledaren i nummer 1, 2026, av tidningen Neurologi i Sverige ifrågasätter chefredaktör Hanna Brodda om det är antalet neurologer är ett problem i Sverige. Här svarar Igal Rosenstein, vice ordförande, Svenska Neurologföreningen, med en replik.

I ledaren ”Är det för få eller precis lagom många neurologer?” dras slutsatsen att neurologbrist inte är kärnproblemet, med hänvisning till bristande överensstämmelse mellan neurologtäthet och återbesök. Men Socialstyrelsens rapport gör ingen sådan analys. Den visar variation mellan regioner, inte att bemanning saknar betydelse.

Tvärtom pekar rapporten på ett nationellt underskott av specialistläkarbesök och att återbesök generellt är för få. Att lyfta enskilda exempel, som Västernorrland, förändrar inte helhetsbilden och säger lite om underliggande samband. Bristande korrelation i ojusterade data är inte evidens mot resursbrist

Därtill ligger Sverige lågt i neurologtäthet jämfört med många europeiska länder enligt EAN. Internationellt ses också ett tydligt samband mellan neurologtäthet och antal patienter per neurolog, ett direkt mått på kapacitet.

Organisation är viktig, men kan inte ersätta specialistkompetens som saknas.

 

Neurologi i Sverige Nr 2 2026 ute nu!

Neurologi i Sverige Nr 2 2026

I detta nummer möter vi oftalmologen Marlies Gijs, som visar hur tårvätska kan bära biomarkörer för sjukdomar som Parkinsons, Alzheimers och Huntingtons sjukdom. Forskningen pekar mot enklare och mer skonsamma metoder än dagens mer invasiva undersökningar, något som kan förändra framtidens diagnostik.

I en debattartikel lyfter Lars B. Dahlin behovet av bättre beredskap kring skador orsakade av vapen. Frågan handlar om kunskap, utbildning och nätverk inom svensk vård, där erfarenheter från andra länder visar hur avgörande organisation och kompetens kan vara när allvarliga trauman inträffar.

I detta nummer får vi också träffa Zardasht Rad, som tillsammans med sin hustru kämpar för sina barns framtid genom att driva utvecklingen av en möjlig behandling mot Friedrich ataxi. Det är en berättelse om vetenskapligt mod och den svåra kampen mot tiden när en sällsynt sjukdom drabbar familjen.

I artikeln om hjärnan beskriver Tony Jimenez-Beristain får vi följa forskare vid Karolinska Institutet och Yale University som tagit fram en detaljerad karta över den växande mushjärnan. Genom avancerad teknik visas hur gener, proteiner och celler samspelar under utveckling och inflammation, kunskap som kan bli viktig för framtida behandlingar av neurologiska sjukdomar.

Vi får även en rapport från AD/PD 2026 där nya långtidsdata visar bromseffekt av lecanemab i klinisk praxis. Resultaten bidrar till den pågående diskussionen om hur framtidens behandling av Alzheimers sjukdom kan se ut och vilken roll sjukdomsmodifierande terapier kommer att spela.

I artikeln om psykiatri beskriver Christopher Gillberg och Elisabeth Fernell hur NPF och neurologi överlappar genom ESSENCE-begreppet. Här sätts fokus på hur tidiga neuropsykiatriska symtom kan förstås i ett bredare medicinskt sammanhang och varför helhetssyn behövs i både vardagsmedicin och specialistvård.

Numret rymmer också Åsa Mackenzies personliga berättelse Välkommen till vårt äktenskap – vi har det lite skakigt just nu, där livet nära neurologisk sjukdom skildras med värme, skärpa och igenkänning.

Läs allt detta och mycket mer i Neurologi i Sverige nr 2 2026!

Trevlig läsning!
Du hittar det senaste numret som digital tidning HÄR och som PDF HÄR. Vill se våra tidigare utgåvor hittar du dem HÄR.

Debatt: Skador orsakade av vapen – Sverige behöver utbildning och nätverk

Hälso- och sjukvårdens personal måste bli bättre på att ta hand om komplicerade skador i extremiteter orsakade av skjutvapen, granatsplitter och explosioner, skriver handkirurgen Lars B. Dahlin, professor vid Lunds universitet.

Världen genomgår politiska och samhällsförändringar med risker för nationella och internationella konflikter och krig. Till hälso- och sjukvård förs patienter, på grund av skott-, granatsplitter- och explosionsskador, med dels multipla skador med hög mortalitetsrisk, dels extremitetsskador resulterande i funktionsförlust och smärtor, särskilt efter svårbehandlade nervskador (Dahlin 2025).

Patienter överlever tack vare effektivt generellt omhändertagande, men resttillstånd efter skador (exempelvis hos migranter från konfliktområden), är utmanande att behandla. Extremitetsskador kan ge nedsatt, eller bortfallen, arbetsförmåga med påverkan på patientens psykiska hälsa. Erfarenheten i Sverige, jämfört med andra länder, exempelvis Ukraina, hur extremitetsskador skall omhändertas är begränsad.

Inom myndigheter, som Försvarsmakt, Räddningstjänst, och Länsstyrelser, betonas förbättrad utbildning och regelbunden träning av personal, men motsvarande fokus läggs inte inom hälso- och sjukvård eller inom professionsutbildningar. Utbildningsmoment inom läkarutbildning och andra sjukvårdsutbildningar måste införas för att förbereda blivande kollegor.

Kirurgiska specialistutbildningar skall innehålla praktiska moment, exempelvis i samarbete med Försvarsmakt, med fokus dels på generellt omhändertagande av traumapatienter från konflikter, dels extremitetsskador (frakturer, substansdefekter i hud, muskel-, nerv-och kärlskador) som har stor infektionsrisk med multiresistenta bakterier. Äldre kollegor inom kirurgiska specialiteter har genomgått krigskirurgisk kurs innefattade praktiska moment hur infektionsrisk och vävnadsförlust minimeras. Alternativa behandlingsstrategier måste övervägas då försörjning av sjukvårds- och osteosyntesmaterial i krig inte kan bibehållas eller tillämpliga strategier under civila förhållanden är olämpliga. Skapa ett nätverk i Sverige för att öka kompetensen av skadorna. NATO-inträdet har medfört kunskapsöverföring, men får inte stanna inom Försvarsmakten, utan kunskap, framför allt hur extremitetsskador omhändertas, måste dissemineras till nuvarande sjukvårdsorganisation för ett effektivt omhändertagande av civila och militär personal.

Dahlin LB. Perifera nervskador orsakade av penetrerande projektiler. Läkartidningen. 2025;122:24076. 

En tår kan visa flera neurologiska sjukdomar – träffa holländska forskaren Marlies Gijs

En enda tår från ögat kan innehålla samma information som en smärtsam och tidsödande lumbalpunktion – men helt utan risker. Det menar oftamologen Marlies Gijs.

– Den centrala frågan är förstås hur vi kan få ett kliniskt värde och faktiskt fastställa diagnos, säger hon.

En tår innehåller flera hundra substanser och kan jämföras med blod när det kommer till att analysera en människas hälsotillstånd, visar Marlies Gijs forskning. Med hjälp av en liten bit papper sugs tårvätskan upp. I den finns information och biomarkörer, inte bara för ögonsjukdomar och inflammation, utan om hela kroppen och hjärnans tillstånd. Gijs menar att genom att analysera molekylerna syns flera hundra biomarkörer.

– Jag har i min forskning kunnat visa hur vi i tårvätskan kan se om en patient har Parkinsons, Alzheimers eller Huntington.

”Nu försöker vi visa att vi kan diagnostisera Alzheimers sjukdom med samma precision som med en invasiv lumbalpunktion. Om vi kan undvika ens ett fåtal sådana ingrepp är det en framgång”, säger Marlies Gijs. Foto: MEREL TUK

Det låter som att det går att se mer i en tår, än vad vi än så länge kan se i blod?
– Ja, för till exempel Alzheimers är lumbalpunktion den vanliga vägen för att fastställa diagnos. Att samla in tårar är i det sammanhanget betydligt mer skonsamt, säger Marlies Gijs.

Neurologi i Sverige träffar Marlies Gijs under en pressresa i Nederländerna mitt i kalla vintern 2026. Inte på flera år har snön legat kvar på gatorna i Maastricht och alla i gruppen skojar om att svenska reportern tagit med sig vintern på resan hit. Resan är arrangerad av det holländska turistrådet och Marlies Gijs var inbjuden en middag för att berätta om sin forskning och vi får tillfälle att sitta tillsammans.

det visar sig att Marlies Gijs bor i Dessel i Belgien och reser in till sitt jobb som forskare på ögonkliniken på Maastricht UMC. För henne var en akademisk karriär ingen självklarhet, men familjens plantskola ville hon inte engagera sig i. Istället började hon studera farmaci i Leuven. Med åren blev Gijs alltmer fascinerad av biokemi och intresserade sig för celler och molekyler. För drygt tio år sedan disputerade hon i Liège med inriktning på cancerforskning och har nu en forskartjänst inom biokemi och bitechnologi på Maastrich universitetssjukhus.

Covid i ögat

Sedan ett par år tillbaka har Marlies Gijs har all fokus på den vätska vi människor har i ögat och vad den kan säga om individen. Människan producerar cirka en till två mikroliter tårvätska per minut. Vätskan produceras och dräneras i ett slutet system som bidrar till att upprätthålla ögats hälsa. Gijs förklarar att allt som finns i luftburna partiklar hamnar på ögats yta, inklusive virus. Dessa måste snabbt brytas ned och sköljas bort. I början av covid-19-pandemin cirkulerade rykten i Kina om att viruset tog sig in i kroppen via ögonen.

– Vi började omedelbart undersöka detta. Vi kunde påvisa virus i tårvätskan, men hypotesen att detta var en huvudsaklig smittväg visade sig vara en myt, men jag förstod då att sjukdomen skulle gå att diagnosticera i ögat.

Den första artikeln, som kom 2021, om studien som visade att det var möjligt att detektera Alzheimers sjukdom i tårvätska bevisade inte att själen är ögats spegel, men väl hjärnans. Ögonen är embryologiskt sett utskott från hjärnan och kan därför spegla cerebrala sjukdomsprocesser. I tårvätskan uppmättes två av de viktigaste biomarkörer vi idag känner till om alzheimers, amyloid och tau. I studien hade tårvätska samlats in från totalt 65 individer, varav 23 patienter med subjektiv kognitiv svikt, 22 patienter med mild kognitiv störning, 11 patienter med demens samt 9 friska kontroller.

Marlies Gijs fortsätter att gräva djupare i vad en tår kan avslöja om kroppens tillstånd.

Nivåer av amyloid beta peptider, AB38, AB40 och AB42, samt total tau och fosforylerad tau, analyserades med multiplexa immunoassays. Nivåerna av AB40 och total tau var detekterbara i majoriteten av tårvätskeproverna, över 94 procent. Cerebrospinalvätska fanns tillgänglig från en undergrupp av patienterna. I denna grupp var nivåerna av total tau i tårvätska signifikant högre hos personer med demens jämfört med patienter med subjektiv kognitiv svikt.

Nivåerna av total tau i tårvätska var förhöjda hos patienter med neurodegeneration, klassificerad enligt A T N systemet, jämfört med patienter utan tecken på neurodegeneration. Negativa korrelationer observerades mellan AB42 i cerebrospinalvätska och total tau i cerebrospinalvätska, samt mellan AB42 i cerebrospinalvätska och total tau i tårvätska.

Sammanfattningsvis visade studien att tauproteiner i tårvätska har potential att vara associerade med sjukdomens svårighetsgrad och graden av neurodegeneration.

Sedan första publicering om tårarnas information fortsatte teamets efterforskningar. Frågan har de senaste åren varit vilken information en tår kan innehålla och hur mycket precision den visa.

– Nu försöker vi visa att vi kan diagnostisera Alzheimers sjukdom med samma precision som med en invasiv lumbalpunktion. Om vi kan undvika ens ett fåtal sådana ingrepp är det en framgång.

I takt med att testerna blir enklare väcks de etiska frågorna. Kommer till exempel friska människor vilja veta om deras genetiska disposition, eller kanske till och med om allvarliga sjukdomar redan börjat utvecklas.

– Det är förstås alltid bättre att genomföra ett sådant test i närvaro av en allmänläkare eller specialist. Detta gäller särskilt Alzheimers sjukdom, där botande behandling fortfarande saknas. Vill man verkligen veta? Samtidigt fick jag, när vår upptäckt uppmärksammades i medierna, många mejl från personer vars föräldrar haft demens och som själva ville veta om de bär på sjukdomen.

»Vår förhoppning är att regelbundna tårprov ska ge ny kunskap om sjukdomars förlopp och på det sätter också kunna bidra till forskningen om behandlingar.«

Etiska frågeställningar

Forskarens svar på de etiska frågorna är alltså redan utredd. Mariles Gijs är redan övertygad om att människor kommer att använda dessa tester när de blir tillgängliga. Att de har rätt att få veta.

Huntingtons sjukdom är ärftlig och debuterar oftast i vuxen ålder, men det är svårt att förutsäga exakt när. Ögonläkarens forskning riktas nu in på om det går i tårvätskan att prediktera när sjukdomen faktiskt kommer att manifestera sig.

– De allra svåraste sjukdomarna ställer förstås ändå frågor, men vi människor klarar mer än vi tror. Att veta är att kunna livsplanera. För mig som biokemist ger det störst tillfredsställelse när vi kan bidra till att förebygga eller behandla sjukdom. Vår förhoppning är att regelbundna tårprov ska ge ny kunskap om sjukdomars förlopp och på det sätter också kunna bidra till forskningen om behandlingar.

Som all banbrytande forskning har Marlies Gijs stött på motstånd. Gijs och hennes team har fullt stöd från det egna universitetet Maastricht UMC+, men infrastrukturen för det nuvarande systemet har försvarare.

– Man möter snabbt kritiker som ifrågasätter tillförlitligheten i tester baserade på tårar eller saliv. Och de representerar en mycket resursstark industri med en stark biofarmaceutisk lobby som förespråkar blodbaserade analyser, säger hon.

Universitetskliniken för oftalmologi, i samarbete med Brightlands Maastricht Health Campus, har anlitat en patentbyrå för att stödja patenteringen av fynd i tårvätska. De bedömer om resultaten är patenterbara och hjälper till att utforma och lämna in patentansökan. Därefter bistår Brightlands med att licensiera patentet eller beslutar om universitetet och forskaren själva ska kommersialisera uppfinningen och introducera testet på marknaden.

– Jag vill definitivt fortsätta vara involverad som forskare, men jag kommer inte att bli vd eller något liknande. Jag är övertygad om att tester baserade på tårforskning kommer att finnas i framtiden. Dels eftersom de erbjuder ett alternativ till invasiv provtagning, dels eftersom självtester har blivit betydligt vanligare sedan covid-19-pandemin. Acceptansen är hög. I dag vill många friska personer veta mer om sina blodvärden och vitaminnivåer. Personer med diabetes behöver redan testa sig regelbundet. Om detta kan ske utan nålstick vore det ett betydande framsteg, säger Marlies Gijs.

Det kommer dock att dröja innan det första tårbaserade testet når marknaden, bedömer Gijs. Det finns omfattande regelverk i Europa att förhålla sig till. Dessutom är kostnaderna betydande. I samarbete med University Fund Limburg, SWOL, har Gijs startat en organisation, Tear Research Network, som tidigare initierat en crowdfundingkampanj som gjorde det möjligt för organisationer och privatpersoner att direkt stödja forskning om ett innovativt diagnostiskt verktyg för Alzheimers sjukdom baserat på tårvätska.

 

Några av Marlies Gijs publikationer:

Association of tear fluid amyloid and tau levels with disease severity and neurodegeneration. Scientific Reports, 11(1), Article 22675. 2021
https://doi.org/10.1038/s41598-021-01993-x

High Levels of Mutant Huntingtin Protein in Tear Fluid From Huntington’s Disease Gene Expansion Carriers, Marlies Gijs et al. 2024
https://www.nature.com/articles/s41598-021-01993-x

https://www.researchgate.net/publication/