Denna webbsida är endast avsedd för läkare och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt.

Skador i hjärnan kan studeras långt innan symtom uppstår

Långt innan några sjukdomssymtom blir märkbara sker en stor mängd förändringar i hjärnan. Det visar två studier på möss med olika typer av prionsjukdomar, där hjärnan gradvis bryts ner. Fynden tyder på att förändringar kan studeras mycket tidigt i sjukdomsprocessen, något som anses mycket viktigt för att kunna utveckla behandling. Studierna är gjorda av forskare vid Linköpings universitet.

Prionsjukdomar är ovanliga, obotliga sjukdomar som bryter ner hjärnan. Uppmärksammade prionsjukdomar är galna ko-sjukan hos nötkreatur och scrapie hos får. På 1990-talet smittades människor som åt kött från nötkreatur med galna ko-sjukan och drabbades av en variant av sjukdomen.

Lech Kaczmarczyk och Susanne Bauer studerar vad som händer i hjärnan i de allra tidigaste faserna av neurodegenerativ sjukdom.

Lech Kaczmarczyk och Susanne Bauer studerar vad som händer i hjärnan i de allra tidigaste faserna av neurodegenerativ sjukdom. Fotograf: John Karlsson/Linköpings universitet

– Prioner är mycket märkliga. Det är smittämnen som bara består av ett specifikt protein. Normalt prionprotein finns i alla däggdjur, men proteinet kan omvandlas till en form som är skadlig. Denna omvandling startar en kaskad där den sjukdomsframkallande formen gör om normala proteinmolekyler till den skadliga varianten, säger Lech Kaczmarczyk, förste forskningsingenjör vid Institutionen för biomedicinska och kliniska vetenskaper, BKV, vid Linköpings universitet och huvudförfattare till en av studierna.

Prionsjukdomar kan alltså spridas med infektiösa prioner mellan organismer. Men de kan också orsakas av genetiska förändringar i genen som kodar för prionproteinet. Beroende på var i genen mutationen sitter drabbas olika delar av hjärnan. Detta trots att det normala prionproteinet finns i många celltyper och hjärnområden. Denna förbryllande egenskap kallas selektiv sårbarhet. Den är framträdande även vid andra, vanligare sjukdomar som bryter ner nervsystemet, så kallade neurodegenerativa sjukdomar. Exempelvis får personer med Parkinsons sjukdom framför allt skador i de delar av hjärnan som styr kroppens rörelser, medan Alzheimers sjukdom kännetecknas av demens och kognitiva problem orsakade av skador i andra delar av hjärnan.

Så vad ligger egentligen bakom den här selektiva sårbarheten, som gör att sjukdomarna ger så olika symtom? En stor utmaning för forskare är att när de första symtomen på sjukdomen börjar märkas är de drabbade delarna av hjärnan redan skadade. Då är det svårt att ta reda på hur det hela började.

Forskarna bakom de aktuella studierna har studerat sjukdomsmodeller i mus av olika prionsjukdomar. Forskarna använde nya metoder som låter dem upptäcka sjukdomsmekanismer som satts i rörelse långt innan det uppstått märkbara symtom. Det finns inga synbara förändringar i hjärnaktiviteten, djurens beteende eller vävnadernas utseende, men forskarna vet med säkerhet att mössen kommer att få sjukdomen och hur lång tid det kommer att ta.

– Många forskare och läkare anser att behandlingar mot neurodegenerativa sjukdomar måste sättas in i mycket tidiga skeden av sjukdomen, innan det ens uppkommit några kliniska tecken, för att behandlingen ska kunna göra nytta. Därför är det viktigt att förstå vad som händer i de tidigaste stadierna av sjukdomen, säger Walker Jackson, universitetslektor vid BKV vid Linköpings universitet, som har lett studierna.

Forskarna har i en av studierna tittat på hur olika celltyper reagerar vid infektion med prioner. I den andra studien har de studerat två genetiska prionsjukdomar: fatal familjär insomni (FFI) och Creutzfeldt-Jacobs sjukdom (CJD). FFI kännetecknas av svåra sömnstörningar, eller insomni, medan CJD framför allt orsakar demens och skadar de kognitiva funktionerna. Trots att sjukdomarna ger olika symtom under senare stadier i utvecklingen upptäckte forskarna likheter i dessa tidiga, pre-symptomatiska stadier.

– I våra studier ser vi att i de mycket tidiga stadierna av sjukdomarna sker koordinerade förändringar i genuttryck, som om cellerna försöker att förändra sig för att bekämpa sjukdomen. En del forskare betraktar ändrat genuttryck vid sjukdom som en dysfunktion, men våra data tyder på att det är cellerna som svarar koordinerat på situationen, säger Walker Jackson.

I den första studien var det så många gener som hade förändrat genuttryck i ett tidigt skede av sjukdomen, precis innan symtom uppträder, att forskarna menar att det vore omöjligt att välja ut ett mål att försöka rikta behandling mot. Upptäckten skulle kunna bidra till att förklara varför många läkemedelsstudier inte gett önskade behandlingsresultat; de fokuserade på en enskild gen och missade de andra problemen i cellerna.

Celler producerar hela tiden nya proteiner utifrån vilka gener som för stunden är aktiva. Produktionen sker i cellens proteinfabriker, ribosomerna. Genom att använda en metod som låter forskarna följa ribosomerna i en specifik celltyp i taget, kunde de få en bild av vad som pågår i de cellerna just då.

I studien av de båda genetiska prionsjukdomarna, som orsakas av två olika mutationer i priongenen, tittade forskarna på sex celltyper.

– Vi blev överraskade av att i båda sjukdomarna var det samma celltyp som reagerade starkast och i princip på samma sätt. Så trots att dessa båda sjukdomar ter sig väldigt olika i senare stadier, kan det finnas underliggande likheter som på sikt kan bli intressanta mål för behandling, säger Susanne Bauer, doktorand vid samma institution och huvudförfattare till den andra studien som publiceras i tidskriften Life Science Alliance.

Celltypen i fråga, nämligen nervceller som uttrycker somatostatin, har inte studerats särskilt mycket i prionsjukdomar tidigare. Däremot har tidigare studier pekat mot att denna celltyp kan påverkas i tidiga skeden av andra neurodegenerativa sjukdomar.

Forskarna såg också att de cellulära förändringarna i tidiga sjukdomsstadier var helt annorlunda i de genetiska prionsjukdomarna jämfört med infektiös prionsjukdom. Detta belyser att även om det i grunden är samma prionprotein som är defekt, finns det stora molekylära skillnader mellan prionsjukdomar av olika ursprung. Forskarna arbetar nu vidare utifrån sina fynd och kommer att studera fler, mer vanligt förekommande neurodegenerativa sjukdomar med samma metoder.

Studierna har gjorts med finansiellt stöd av bland annat Knut och Alice Wallenbergs stiftelse, KWA, och German Center for Neurodegenerative Diseases, DZNE.

Artikel 1: Distinct translatome changes in specific neural populations precede electroencephalographic changes in prion-infected mice, Lech Kaczmarczyk, Melvin Schleif, Lars Dittrich et al, (2022), PLoS Pathology, publicerad online den 12 augusti 2022, doi: 10.1371/journal.ppat.1010747

Artikel 2: Translational profiling of neuronal subtypes in fatal familial insomnia model mice reveals TOR signaling in somatostatin neurons, Susanne Bauer, Lars Dittrich, Lech Kaczmarczyk et al, (2022), Life Science Alliance, publicerad online den 3 oktober 2022, doi: 10.26508/lsa.202201530

För mer information, kontakta gärna:

Walker Jackson, universitetslektor, [email protected], 013-28 66 21

Den åldrande MS patienten – Vad är den optimala behandlingen?

Tid: 15:20 – 17:00

Välkommen att delta på Biogens webinar

För program och anmälan klicka här

”Digital halvdag för svensk neurologi” – 19 maj 2022

Johan Zelano, ordförande för Svenska Neurologföreningen, startade mötet med att välkomna alla deltagare till en halvdag med svensk neurologi som fick ersätta den traditionella Neurologiveckan även i år. Under hösten planerade Svenska Neurologföreningen för Neurologiveckan i Uppsala, men den fortsatt osäkra pandemisituationen i januari med ökad spridning och reserestriktioner för medlemmarna fick föreningen att ställa in det fysiska mötet och anpassa till en digital form. Årets mötesprogram bestod av ett flertal punkter och antalet deltagare var cirka 45 personer.

Först på plats var Ingela Nilsson Remahl, ordförande för etik och kvalitetsutskottet i Svenska Neurologföreningen, som diskuterade de regionala skillnaderna i migränvården. Migrän är den vanligaste neurologiska sjukdomen i aktiv yrkesverksam ålder och engagerar stora delar av hjärnan vilket återspeglas i att den har olika uttryck och neurologiska symtom. Alltifrån djupa delar i hypotalamus, cortex under aurafasen, trigeminovaskulära systemet med fokus på ganglion Gasseri eller en följd av genetiska varianter (monogenetisk/ multigenetisk).

En vanlig missuppfattning om migrän är att sjukdomen kan hanteras av andra professioner och att behandlingen mest handlar om ospecifik biologisk effekt. Men tiderna har ändrats och i dag har vi flera effektiva behandlingsmetoder mot högfrekvent och kronisk migrän (15 dagar/månad) där man eftersträvar en specifik effekt och utvecklingen sker snabbt. Den höga kostnaden står den kroniska migrängruppen för.

En migränpatient har i genomsnittligt 1,3 migrändagar/månad; men 25 procent av alla svenskar med migrän har 1/3 av alla attacker. Migrän börjar tidigt. När det kommer till migrändiagnos är det viktigt att utesluta sekundära orsaker. Man har god hjälp av Huvudvärkssällskapets hemsida där det finns en hel del praktiskt användbar information, sidan uppdateras hela tiden med nya riktlinjer (senast den 10 oktober 2020 uppdaterades diagnostik och behandling av migrän). Man kan också inhämta information om hur man använder Huvudvärksdagboken eller komma åt registerdata, rekommenderad nivådiagnostik med mera.

Läs hela referatet

Add Health Media ny hemvist för Neurologi i Sverige

Add Health Media, en av Nordens största aktörer inom medicin- och hälsovårdskommunikation, har förvärvat Pharma Industry Publishing som bland annat ger ut Neurologi i Sverige, Onkologi i Sverige och nättidningen Pharma Industry.
– Det vi ser framför oss är en korsbefruktning och utveckling av våra olika digitala plattformar. Den spetskompetens och det starka varumärke som tidskrifterna har byggt upp är ett nytt och värdefullt komplement i vår verksamhet. Vi kommer inte att göra några stora förändringar, att behålla NiS och OiS i tryckt form är en självklarhet, säger AHM:s vd Rikard Ekberg.

Add Health Media ägs i sin helhet av det nybildade moderbolaget Curus som nu har totalt 22 olika företag inom den digitala hälsosektorn, bland annat varumärket DOKTORN och Praktisk Medicin. Rikard Ekberg tog över som vd för Add Health Media i januari 2022 efter grundaren Johan Bloom som nu är vd för moderbolaget Curus. Det är inga nybörjare som ligger bakom skapandet av en av Nordens största plattformar inom health tech-området. Rikard Ekberg har varit delägare i Add Health Media sedan 2016 och känner Johan Bloom sedan 1997 från en gemensam tid på läkemedelsbolagen Wyeth/ Pfizer.

– Jag har alltid haft ett intresse för läkemedel, hälsa och medicin. Det är viktigt att lära sig saker om den kropp man använder varje dag, säger Rikard Ekberg, som kommer från Karlskrona och började arbeta i läkemedelsbranschen inom sälj och marknad redan 1995. Han har bland annat varit verksam inom områden som gastroenterologi, psykiatri, immunologi, reumatologi och neurologi.

”EN FANTASTISK BRANSCH”
– Jag har haft ledande positioner inom bland annat Wyeth som köptes av Pfizer 2009. 2010 fick jag möjligheten att starta upp Shires (numera Takeda) nordiska verksamhet inom ADHD, som då var en underdiagnostiserad funktionsnedsättning. Det var en spännande och intensiv period inför lanseringen av en helt ny klass av läkemedel. Det var en fantastisk b ansch att arbeta i då man hela tiden ligger i forskningens framkant och lär sig så mycket inom de terapiområden man arbetar inom. Rikard Ekberg, som är ekonom i grunden, hade under en period ansvar för ett team på 23 personer och har genom åren arbetat med några av de mest Företagsförvärv sålda läkemedlen i Sverige/Norden.

– Efter flera år i läkemedelsindustrin började jag mer och mer snegla mot entreprenörspåret. Jag upplevde att man kom längre och längre bort från patienterna och det kliniska arbetet. Johan och jag har följt varandra sedan tiden på Wyeth och det var en ”perfect match” när jag började på Add Health Media. Den röda tråden i de bolag som nu ryms inom Add Health Media är satsningen på kommunikation, riktad både mot professionen (Praktisk Medicin) och patienterna (DOKTORN). I bolaget ingår även PM Academy på den digitala plattformen PraktiskMedicin.se som erbjuder korta interaktiva utbildningar för sjukvårdspersonal, framför allt för läkare.

Läs hela artikeln

Oväntad roll hos vaskulära celler vid ALS- neurodegeneration

Amyotrofisk lateralskleros (ALS) är en allvarlig degenerativ neuromuskulär sjukdom med okända orsaker. Neuronerna som styr musklerna går gradvis förlorade, vilket leder till förlamning och så småningom till döden, ofta på grund av andningssvikt, inom två till fem år från diagnosen. Även om de definierande diagnostiska egenskaperna hos ALS fokuserar på degenerering av övre och nedre motorneuroner, förblir ursprunget till sporadiska sjukdomssymtom mycket debatterat inom neurovetenskapen. Forskare vid Karolinska Institutet har nyligen upptäckt att perivaskulära fibroblaster blir aktiva före uppkomsten av neuroinflammation och neuronal celldöd vid ALS. Läs mer i denna artikel av Dr Sebastian Lewandowski, Karolinska Institutet.

ALS-patienter har en mycket varierande förväntad livslängd, vilket komplicerar tolkning och design av kliniska prövningar. Denna kliniska variation beror sannolikt på en underliggande komplexitet av celltypsfunktioner inom det centrala nervsystemet, vilket kan modifiera nettoöverlevnaden. I motsats till de ofta analyserade mekanismerna inom neuronerna, studerar vi celler i hjärnans blodkärl. Då hjärnans blodkärl levererar syre och näringsämnen och tillåter immuncellinfiltration, kan de sannolikt påverka tidpunkten för sjukdomsdebut och överlevnad hos ALS-patienter. Min forskargrupp har nyligen upptäckt att perivaskulära fibroblaster blir aktiva före uppkomsten av neuroinflammation och neuronal celldöd vid ALS.1

Vi visade att dessa fibroblaster stör cerebrala blodkärlsstrukturer och att ökningen av specifikt fibroblastprotein SPP1 i blodplasma hos ALS-patienter kan ge en bättre förutsägelse av kort överlevnad än ökningen av etablerade neurofilament-härledda biomarkörer.

HJÄRNANS BEROENDE AV BLODKÄRL
Hjärnans funktion är beroende av konstant och exakt blodflödesdynamik, eftersom den har det högsta behovet av energi men saknar förmågan att lagra denna. Aktiva neuroner och astrocyter kommunicerar med blodkärl och modulerar flödet i en process som kallas neurovaskulär koppling. En avbruten kommunikation mellan nervceller och kärl kan därför få dramatiska konsekvenser vid neurodegenerativa sjukdomar.2,3 Oberoende grupper har visat att hjärnor hos ALS-patienter visar tecken på minskat blodflöde,4 minskat glukosupptag,5 samt ökade perivaskulära utrymmen6 och infiltration7 som korrelerar med sjukdomens svårighetsgrad.

Dessa kliniska symtom tyder på att vaskulär skada uppstår i hjärnan hos ALS-patienter, men dess cellulära mekanismer förblir mestadels oförklarade. I en frisk hjärna hålls vaskulära celler samman i en tät funktionell enhet och interagerar direkt med astrocyter och neuroner. Våra resultat tyder på att blodkärlen i tidiga stadier av ALS blir störda av förstorade perivaskulära utrymmen och att deras kontakt med andra hjärnceller går förlorad. Detta ökade avstånd mellan kärl och astrocyter kan leda till minskat blodflöde, glukosupptag och kan intensifiera svårighetsgraden av ALS.

Läs hela artikeln