Vendela Ekmark - Neurologi i Sverige

Hjärnans reningsverk fallerar vid bakteriell hjärnhinneinflammation

Bakteriell hjärnhinneinflammation, meningit, är en livshotande infektionssjukdom som kan leda till långvariga neurologiska besvär hos dem som överlever. Nu visar forskare vid Karolinska Institutet i en studie på råttor att hjärnans verktyg för att rensa bort avfall, det glymfatiska systemet, fallerar vid bakteriell hjärnhinneinflammation, vilket leder till en ansamling av giftigt skräp som skadar nervcellerna. Studien har publicerats i tidskriften mBio.

Federico Iovinos forskargrupp

Federico Iovinos forskargrupp. Foto: Ulf Sirborn.

– Vår studie visar att det glymfatiska systemet förlorar sin funktionalitet när en infektion uppstår i hjärnan. Även om vi hittills enbart studerat råttor så tror vi att det är möjligt att samma mekanismer påverkar människor och att det glymfatiska systemet kan vara ett nytt område att utforska i hopp om att hitta behandlingar för att förhindra neurologiska skador orsakade av bakteriell hjärnhinneinflammation, säger Federico Iovino, docent och gruppledare vid institutionen för neurovetenskap, Karolinska Institutet, och ansvarig forskare för studien.

Det glymfatiska systemet beskrevs för första gången 2013 som en slags tvättmaskin som rensar bort slaggprodukter från det centrala nervsystemet, som består av hjärnan och ryggmärgen. Sedan dess har flera neurologiska sjukdomar, som Alzheimers och Parkinsons sjukdom, förknippats med störningar i det glymfatiska systemet.

I den aktuella studien undersökte forskarna hur råttors reningssystem påverkas av pneumokockinfektion i hjärnan. Pneumokocker är den viktigaste orsaken till bakteriell hjärnhinneinflammation, en potentiellt dödlig infektion som i många fall leder till bestående neurologiska nedsättningar. Studien leddes av Federico Iovinos forskargrupp i samarbete med forskare vid University of Texas Health Science Center at Houston i USA och University of Southern Santa Catarina i Brasilien.

Neurologisk påverkan

Forskarna hittade större mängder bakteriella slaggprodukter i hjärnorna hos råttor med meningit än hos en kontrollgrupp. Koncentrationerna var högst i de hålrum i hjärnan som innehåller hjärn-ryggmärgsvätska. Samtidigt återfanns låga nivåer av bakteriella restprodukter i blodprover, vilket tyder på att det glymfatiska systemet hade misslyckats med att dränera bakterier och associerade ämnen från hjärnan till blodomloppet. Över tid observerade forskarna tecken på nervinflammation, nervcellsskada och nedsatt kognitiv förmåga.

– Ungefär hälften av alla som överlever pneumokockorsakad hjärnhinneinflammation drabbas av neurologiska störningar, såsom hörselnedsättning, motoriska och kognitiva svårigheter och psykiska problem, på grund av att nervcellerna skadats av infektionen. Eftersom det är svårt att reparera eller ersätta skadade nervceller så är det viktigt att hitta sätt att förhindra skadan, och det första steget i den riktningen är att förstå de molekylära mekanismerna, säger Federico Iovino.

Viktig vattenkanal felplacerad

För att öka förståelsen undersökte forskarna råttornas hjärnvävnad och hjärnceller i detalj. De fokuserade framför allt på en viktig vätsketransportör, vattenkanalen aquaporin-4 (aqp4) som sitter längst ut på astrocyternas stjärnformade utskott. Astrocyterna bidrar bland annat till att bibehålla en bra miljö i det glymfatiska systemet. Vattenkanalen reglerar vanligtvis vätskeutbytet mellan hjärn-ryggmärgsvätskans hålrum och andra delar av hjärnan. Men vad forskarna upptäckte var att vid pneumokockorsakad hjärnhinneinflammation så förlorade aqp4-vattenkanalen sin naturliga plats och koppling till blod-hjärnbarriärens kärlvägg. De astrocytiska utskotten lossnade från kärlväggen när astrocyterna svullnade till följd av nervinflammationen som orsakats av den bakteriella infektionen.

– Det blir som en snöbollseffekt. Infektionen leder till en anhopning av giftiga bakteriella ämnen som aktiverar ett immunsvar som leder till nervcellsinflammation. Inflammationen utlöser cellulära processer som leder till att de astrocytiska utskotten lossnar från blod-hjärnbarriärens väggar. Som en konsekvens förlorar den viktiga aqp4-vattenkanalen sin naturliga plats och funktion. Sammantaget resulterar dessa händelser i ett dysfunktionellt glymfatiskt system och åtföljande nervcellsskada, säger Federico Iovino.

Glymfatiska systemet vid bakteriell hjärnhinneinflammation

Det glymfatiska systemet vid bakteriell hjärnhinneinflammation, mBio 2022. Illustration av Federico Iovinos forskargrupp.

Studien har finansierats av Karolinska Institutets kommitté för forskning, Karolinska Institutets forskningsstiftelser, Vetenskapsrådet, Bjarne Ahlströms Minnesfond för forskning inom klinisk neurologi, Stifelsen Clas Groschinskys Minnesfond, H.K.H. Kronprinsessan Lovisas förening för barnasjukvård, Magnus Bergvalls stiftelse, Tore Nilsons stiftelse, McGovern Medical School, The University of Texas Health Science Center at Houston i USA, the University of Southern Santa Catarina i Brasilien, the Alzheimer’s Association och National Institutes of Health/National Institute on Aging.

Publikation

“Dysfunctional glymphatic system with disrupted aquaporin-4 expression pattern on astrocytes causes bacterial product accumulation in the CSF during pneumococcal meningitis.” Jaqueline S. Generoso*, Sigrun Thorsdottir*, Allan Collodel, Diogo Dominguini, Roberta R. E. Santo, Fabricia Petronilho, Tatiana Barichello, Federico Iovino, mBio, online 29 augusti, 2022, doi: 10.1128/mbio.01886-22
* Likvärdigt bidrag

Svenska Läkaresällskapet belönar framstående insatser inom epilepsikirurgisk forskning

Svenska Läkaresällskapet har beslutat att tilldela professor Kristina Malmgren Ingvarpriset på 35 000 kronor och SLS 200-årsmedalj i brons.

Fotograf: Elin Lindström, Sahlgrenska Akademin

Kristina Malmgren belönas för sina stora insatser för den epilepsikirurgiska forskningen i Sverige, inte minst genom etablering av det Svenska nationella epilepsikirurgiska registret och en omfattande forskning om långtidseffekter av epilepsikirurgi. Hon har haft framträdande roller i internationella epilepsiorganisationer. Som professor i neurologi vid Institutionen för neurovetenskap och fysiologi vid Sahlgrenska Akademin, Göteborgs universitet har hon också under många år tagit ett stort ansvar för grundutbildning i neurologi och företrätt kliniska neurovetenskaper på regional och nationell nivå. Kristina Malmgren är även verksam som universitetssjukhusöverläkare vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset (SU) och Föreståndare för Centrum för högspecialiserad epilepsisjukvård vid SU som bildades 2019.

Kristina Malmgren leder en klinisk forskningsgrupp med stort fokus på epilepsikirurgi, där Sverige har en unik långtidsuppföljning upp till 25 år efter operationen. Många olika utfall studeras (anfallssituation, komplikationer, kognition, yrkesarbete, livskvalitet och patientnöjdhet) och både kvantitativa och kvalitativa metoder används. Kristina Malmgren har även breda intressen inom klinisk epilepsiforskning, bland annat vad gäller förbättrad diagnostik och differentialdiagnostik av epilepsi. Forskargruppen har i ett brett tvärvetenskapligt samarbete utvecklat en tröja med ett flertal sensorer som ska kunna registrera anfall men också differentiera olika anfallstyper i hemmiljö. Forskargruppen har många samarbeten såväl nationellt som internationellt.

Prisutdelning äger rum den 8 november 2022 under Svenska Läkaresällskapets Årshögtid.

Inaktiverat proteinkomplex kopplas till parkinsonliknande symtom

Inaktivering av ett särskilt proteinkomplex som har en nyckelroll i att hålla gener avstängda leder till att nervcellerna inte producerar tillräckligt med viktiga signalsubstanser. Det skulle kunna vara en delförklaring till hur sjukdomar som Parkinson och ångestsyndrom uppkommer. Det visar en upptäckt av forskare vid Umeå universitet, Lunds universitet och Karolinska Institutet.

Johan Holmberg, professor vid Institutionen för molekylärbiologi, Umeå universitet Foto: Mattias Pettersson

– Vi har sett att om det här proteinkomplexet inaktiveras, så försämras förmågan att hålla gener som styr andra funktioner avstängda. Det gör i sin tur att gener som behövs för att bibehålla nervcellers funktion stängs ned. Vi kan i djurstudier se en förändring i djurens beteende som bland annat liknar de som uppstår vid Parkinson, säger Johan Holmberg, professor vid institutionen för molekylärbiologi, Umeå universitet och en av studiens huvudförfattare.

Efter att nervcellerna bildats under fosterutvecklingen, behåller de ofta sin identitet och funktion resten av livet. Förutom att genprogram som är nödvändiga för att bilda och bibehålla nervcellen behöver vara aktiva, krävs även att gener som styr andra egenskaper ”tystas” permanent. Den aktuella studien visar att detta tystande av icke relevanta gener är beroende av ett särskilt proteinkomplex, PRC2.

Utan ett fungerande PRC2-komplex förlorar mogna nervceller som producerar de viktiga signalsubstanserna dopamin och serotonin gradvis sin identitet och funktion. I Parkinson dör de celler som producerar dopamin, medan brist på serotonin är associerat med psykiska problem. Forskarna kunde vid försök på möss också se en progressiv förändring i mössens beteende, till exempel drabbades de av motorsymtom typiska för Parkinsons sjukdom.

– Om man kan se att mekanismer som styr reglering av gener är en del av orsaken till hur sjukdomar som skadar nervsystemet uppkommer, så kan det öppna intressanta nya möjligheter för diagnos och behandling, men dit är det fortfarande långt, säger Johan Holmberg.

Studien gjordes genom att man på mössen slog ut en vital komponent av PRC2-proteinkomplexet i de aktuella nervcellstyperna. Effekterna undersöktes sedan med mikroskopi, beteendestudier, elektrofysiologi samt en kombinerad analys av genuttryck och modifieringar av histoner, det vill säga proteiner som kromosomernas långa DNA-spiraler är uppsnurrade kring.

Forskarna planerar att nu gå vidare och undersöka om de mekanismer som man studerat i musmodeller verkligen är inblandade i neurodegenerativa eller psykiska sjukdomar. Dessutom vill forskarna ta reda på vad det exakt är som styr nedregleringen av generna vid inaktivering av PRC2-komplexet. En intressant iakttagelse som man gjorde i studien är att just den undertyp av dopaminproducerande nervceller som dör vid Parkinsons sjukdom uppvisar en särskild känslighet för förlust av PRC2-aktivitet, och de uppvisade betydligt större förändringar i genuttryck än övriga nervceller. Mekanismerna bakom denna selektiva känslighet är en av de saker man vill få en förklaring till.

Studien är publicerad i den vetenskapliga tidskriften Science Advances.

Om den vetenskapliga publiceringen
PRC2-mediated repression is essential to maintain identity and function of differentiate dopaminergic and serotonergic neurons Konstantinos Toskas, Behzad Yaghmaeian-Salmani, Olga Skiteva, Wojciech Paslawski, Linda Gillberg, Vasiliki Skara, Irene Antoniou, Erik Södersten, Per Svenningsson, Karima Chergui, Markus Ringnér, Thomas Perlmann, Johan Holmberg
SCIENCE ADVANCES DOI: 10.1126/sciadv.abo1543

För mer information, kontakta gärna
Johan Holmberg
Professor, Institutionen för molekylärbiologi, Umeå universitet
Telefon: 072-221 27 02
E-post: [email protected]

Forskning som lett till förbättrad diagnostik vid Alzheimers sjukdom belönas

Svenska Läkaresällskapet har beslutat att tilldela Sebastian Palmqvist, lektor, docent och överläkare, enheten för klinisk minnesforskning, Lunds Universitet, Minnesmottagningen, Skånes Universitetssjukhus, Inga Sandeborgs pris för forskning kring Alzheimers sjukdom. Pristagaren belönas med 130 000 kronor.

Sebastian Palmqvist fotograf: Kennet Ruona

Den forskning som Sebastian Palmqvist bedriver fokuserar på att förbättra och förenkla diagnostiken kring Alzheimers sjukdom. Genom att utveckla och implementera nya kognitiva test och blodanalyser som avspeglar ansamling av betaamyloid är förhoppningen att fler patienter får en korrekt diagnos i ett tidigare skede vid misstänkt Alzheimers sjukdom.

Palmqvist belönas för en bred och gedigen vetenskaplig produktion avseende diagnostiska test för Alzheimers sjukdom och hans forskning har publicerats i en rad välrenommerade internationella tidskrifter.

–Det är en stor ära att min forskning uppmärksammas av Svenska Läkaresällskapet. Målet med vårt forskningsprojekt är att i ett tidigare stadium öka den diagnostiska säkerheten, framför allt inom primärvården. Ju tidigare vi kan ställa korrekt diagnos desto snabbare kan vi förhoppningsvis behandla med kommande bromsmediciner, säger Sebastian Palmqvist, lektor, docent och överläkare, enheten för klinisk minnesforskning, Lunds universitet, Minnesmottagningen, Skånes Universitetssjukhus.

Prisutdelning äger rum den 8 november 2022 under Svenska Läkaresällskapets Årshögtid.

Om Inga Sandeborgs pris
Priset delas ut vartannat år till den eller de som gjort sig bäst förtjänt genom vetenskapliga arbeten rörande Alzheimers sjukdom eller andra degenerativa sjukdomar i centrala nervsystemet. Pristagaren belönas med 130 000 kr.

Funktionell hjärnavbildning ger nya möjligheter för forskning om skadad ryggmärg

Stimulering av kroppsdelar som saknar känsel nedanför det skadade området i ryggmärgen aktiverar områden i hjärnan hos varannan person med komplett ryggmärgsskada. Det går att se med funktionell magnetresonanstomografi, något som visas för första gången i en ny avhandling vid Umeå universitet.

Amar Awad, doktorand vid Umeå universitet.

– Resultaten talar för att det behövs en översyn av de rådande klassningssystemen och de kan öppna en möjlighet för nya funktionsförbättrande behandlingar, säger Amar Awad, doktorand vid Umeå universitet.

I sin avhandling har Amar Awad använt funktionell magnetresonanstomografi, fMRI, för att dels beskriva den nya undergrupp av ryggmärgsskada som han och den forskargrupp han ingår i har funnit, dels för att kartlägga mekanismerna bakom djup hjärnstimulering vid sjukdomen essentiell tremor som innebär ofrivilliga skakningar.

Ryggmärgsskador bryter förbindelsen mellan hjärnan och resten av kroppen, och resulterar därmed i varierande grad av sensorimotoriska bortfall nedanför skadeområdet. I avhandlingen har Amar Awad i använt fMRI för att studera kompletta ryggmärgsskador, det vill säga den mest allvarliga graden av ryggmärgsskador med bortfall av all viljemässig rörelseförmåga och känsel nedanför skadenivån.

För första gången kunde forskarna visa att känselstimulering av kroppsdelar nedanför skadenivån aktiverar motsvarande hjärnregioner hos hälften av personerna med kliniskt kompletta ryggmärgsskador. Detta trots avsaknad av känselupplevelse från dessa kroppsdelar. Denna undergrupp av ryggmärgsskada som man därmed har funnit, har forskarna döpt till sensoriskt diskomplett ryggmärgsskada. Den utgör en mellannivå mellan kompletta och inkompletta skador.

– Att hjärnan reagerar vid känselstimulering hos vissa patienter pekar på bevarad signalöverföring till hjärnan trots att skadan kliniskt har diagnosticerats som komplett. Det är både överraskande och hoppfullt. Det är ett område att forska vidare kring, säger Amar Awad.

Utöver ryggmärgsskador omfattar avhandlingen även studier om djup hjärnstimulering, DBS. DBS är en etablerad och effektiv behandling vid sjukdomen essentiell tremor, men exakt hur DBS verkar för att dämpa skakningar, tremor, är fortfarande oklart. I två av avhandlingens studier har 16 patienter med DBS i ett hjärnområde, kaudala zona incertainkluderats, och med hjälp av fMRI har man kunnat belysa hur DBS med inopererade elektroder i hjärnan påverkar hjärnans aktivitet både när personer utför olika armrörelser som triggar tremor och under vila. Det är första gången den här typen av fMRI-studier görs på tremorpatienter i vaket tillstånd.

Resultaten visar att DBS påverkar aktiviteten i det sensorimotoriska cerebello-cerebrala nätverket, det vill säga nätverket som kopplar lillhjärnan med storhjärnan, med både ökad och minskad aktivitet i olika hjärnregioner som ligger åtskilda från där själva den elektriska stimuleringen sker. Dessa effekter sågs när patienterna utförde olika armrörelser, men däremot påverkades inte kopplingen mellan lillhjärnan och storhjärnan av DBS-behandlingen under vila. Sammantaget talar resultaten för att DBS-effekter är aktivitetsberoende och mer komplexa än man tidigare trott med utbredda effekter bortom det stimulerade området runt elektroden.

Doktorsavhandlingen baseras på fyra olika experimentella studier som har utförts vid Umeå centrum för funktionell hjärnavbildning, UFBI, vid institutionen för integrativ medicinsk biologi.

Amar Awad är uppvuxen i Irak och Umeå arbetar som ST-läkare inom neurokirurgi vid Norrlands universitetssjukhus i Umeå.

Om disputationen
Amar Awad, Institutionen för integrativ medicinsk biologi, försvarar måndag 29 augusti kl. 9.00 sin avhandling Funktionell hjärnavbildning av sensorimotorisk dysfunktion och behandling. Opponent Rick Helmich, Radboud universitetet, Nijmegen, Nederländerna. Huvudhandledare Johan Eriksson. Hörsal Betula, Norrlands universitetssjukhus.

Till avhandlingen
http://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:umu:diva-197840