Denna webbsida är endast avsedd för läkare och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt.

Så sprids giftigt protein vid alzheimer

Det är den giftiga varianten av proteinet tau som tros vara orsaken till att nervceller i hjärnan dör vid Alzheimers sjukdom. Nu visar en ny studie att spridningen av giftigt tau i hjärnan hos äldre människor sker via kopplingen mellan nervcellerna och att det är proteinet beta-amyloid som påverkar och underlättar spridningen av tau. Forskarna tror att dessa fynd kan ha stor betydelse för behandlingen av alzheimer.

Studien är publicerad i Nature Communications.

– Fynden visar att giftigt tau sprider sig genom olika hjärnregioner via direkta neuronala anslutningar, på liknande sätt som infektionssjukdomar kan sprida sig till olika städer genom skilda smittvägar. Spridningen är begränsad under ett normalt åldrande. Men vid alzheimer däremot underlättar beta-amyloid spridningen av tau, vilket leder till att nervcellerna i hjärnan dör och slutligen får individen demens, säger Jacob Vogel från McGill University som är försteförfattare till studien.

– Dessa nya kunskaper tror vi har stor betydelse för behandlingar och för att i tidigt skede kunna stoppa spridningen av tau, och därmed även stoppa utvecklingen av sjukdomen, säger Oskar Hansson, professor i neurologi vid Lunds universitet som har varit med och lett studien.


Oskar Hansson, professor i neurologi och forskargruppsledare vid klinisk minnesforskning, Lunds universitet, överläkare på Skånes universitetssjukhus. Foto: Kennet Ruona

Beta-amyloid och tau är två viktiga markörer för Alzheimers sjukdom. Beta-amyloid bildar plack i hjärnan. Tau sprids senare i sjukdomsförloppet och koncentreras inne i hjärncellerna och bildar nystan (fibriller), som verkar påverka nervcellernas funktioner i hjärnan så att minnet försämras.

Intensiv forskning pågår för att bättre förstå hur giftigt tau sprider sig i hjärnan, för att på så sätt kunna utveckla nya behandlingar som kan stoppa spridningen av tau och därmed stoppa sjukdomen. I pågående kliniska tester utvärderar forskare för närvarande om antikroppar som har utvecklats för att binda till tau möjligtvis också kan stoppa sjukdomen.

Den aktuella studien är ett samarbete mellan Lunds universitet och McGill University i Kanada. Tillsammans undersökte forskarna hur giftigt tau sprider sig i den mänskliga hjärnan, och använde sig då av positionsemissionstomografi (PET) för att avbilda giftig tau hos levande människor. Samtidigt använde de magnetkamera (MR) för att kartlägga anatomiska förbindelser mellan hjärnregioner. I studien ingick totalt 312 personer som representerade ett urval av individer från två stora multicenterstudier: the Swedish BioFinder Study och ADNI, the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative.

Forskarna tillämpade sedan en matematisk modell som ursprungligen utvecklats för att beräkna spridning av infektionssjukdomar i samhället, en så kallad epidemic spreading model (ESM). De anpassade modellen till MR-datan för att simulera spridningen av tau från ett enda epicentrum genom hjärnans olika förbindelser över tid. De mönster av tau som modellen simulerade motsvarade starkt de mönster som forskarna kunde se hos dem som undersöktes med PET.

– Dock kunde våra MR-mätningar bara mäta storskaliga anatomiska förbindelser, och inte de individuella axonerna som troligen transporterar det giftiga tauet, säger Jacob Vogel.

– Fynden från denna studie har betydelse för att förstå sjukdomen, men än viktigare för att utveckla behandlingar mot Alzheimers sjukdom, då särskilt riktade mot antingen beta-amyloid eller tau. Mer exakt tyder resultaten på att behandlingar som begränsar upptaget av tau i hjärnans nervceller, eller transport eller frisättning av tau, också kan begränsa sjukdomsprogressionen, säger Oskar Hansson.

Studien är finansierad med stöd av: Vetenskapsrådet, Knut och Alice Wallenbergs stiftelse, Marianne och Marcus Wallenbergs stiftelse, Alzheimerfonden, Hjärnfonden, Sveriges läkarförbund, Parkinsonfonden, Skånes universitetssjukhus med SUS fonder och stiftelser samt ALF-medel.

Av Tove Gilvad – publicerad den 5 juni 2020

IRLAB:s Fas IIb/III-studie vid Parkinsons sjukdom inriktas mot god rörelseförmåga

IRLAB:s kommande kliniska Fas IIb/III-studie med mesdopetam (IRL790) som utvecklas för behandling av levodopa-inducerade dyskinesier (LIDs) vid Parkinsons sjukdom, har designats med följande huvuddrag: · Ca 140 patienter jämnt fördelade på fyra grupper: tre dosnivåer av mesdopetam och en placebogrupp, med tre månaders behandlingstid. · Det primära utfallsmåttet är förändringen av dagligt antal timmar med god rörelseförmåga utan besvärande dyskinesier (“Good ON”), mätt med patientdagbok. · Studien planeras att genomföras vid kliniker i Europa och USA. Fördjupad explorativ analys av data från Fas IIa-studien med mesdopetam i Parkinsonpatienter med LIDs (levodopainducerade dyskinesier, ofrivilliga överrörelser) indikerar att den dagliga tiden utan besvärande överrörelser, så kallad ”Good ON”, ökar dosberoende. I studien uppnåddes den bästa effekten vid dosen 7,5 mg två gånger dagligen, då “Good ON” ökade med 5,6 timmar per dag. För placebo var motsvarande förändring 1 timme (p

“När mesdopetam gavs i tillägg till vanliga Parkinsonmediciner upplevde patienterna betydligt längre perioder av god daglig rörlighet utan ofrivilliga besvärande överrörelser. Detta är högst relevant eftersom ofrivilliga besvärande, levodopa-inducerade överrörelser länge varit ett stort problem vid behandling av Parkinsons sjukdom som försvårar optimal behandling”, säger Joakim Tedroff, CMO på IRLAB. “Mesdopetam representerar ett nytt angreppssätt som genom att hämma den mekanism i hjärnan som har störst betydelse för utveckling av ofrivilliga överrörelser kan hindra dessa och förbättra rörelseförmågan hos svårt drabbade patienter.”

”De behandlingseffekter vi ser i vår Fas IIa-studie överstiger de resultat som publicerats för andra behandlingsstrategier vid ofrivilliga besvärade rörelser. Vi tror att mesdopetam har en mycket god chans att kunna leda till en helt ny och bättre behandlingsregim för den stora gruppen Parkinsonpatienter med levodopa-inducerade dyskinesier”, säger Nicholas Waters, VD på IRLAB.

Strategin för Fas IIb/III-studien har utarbetats i samarbete med internationella regulatoriska och kliniska experter. Strategin bygger på resultaten från de Fas I-, Fas Ib- och Fas II-studier med mesdopetam som IRLAB genomfört samt den vanliga användningen av patientdagböcker vid tidigare marknadsgodkännanden för läkemedel vid Parkinsons sjukdom beviljade av läkemedelsmyndigheter.

“Strategiplaneringen för Fas IIb/III-studien med mesdopetam vid Parkinsons sjukdom är nu klar. Vi har nyligen säkrat studiens finansiering och startat samarbetet med ett mycket välrenommerat CRO”, säger Nicholas Waters.

Studieförberedelserna framskrider enligt plan. Som ett led i arbetet med Fas IIb/III-studien med mesdopetam förbereds ansökningar till regulatoriska myndigheter och etiska kommittéer i utvalda länder om att få starta studien under andra halvåret 2020.

Nya data för Spinraza bekräftar bibehållen effekt och säkerhet över tid för ett brett spektrum av patienter med spinal muskel atrofi

Nya data för Spinraza® (nusinersen) bekräftar bibehållen effekt och säkerhet över tid för ett brett spektrum av patienter med spinal muskel atrofi (SMA)

  • Behandling med Spinraza förbättrade eller stabiliserade motoriska funktioner hos olika typer av patienter, inklusive unga vuxna.
  • Spinrazas långsiktiga säkerhetsprofil var densamma för ett brett spektrum av åldrar och typer av SMA.
  • Nya data bidrar till den betydande mängden evidens som bekräftar den kliniskt meningsfulla och kvarstående nyttan som Spinraza ger hos småbarn, barn och unga vuxna behandlade i upp till sex och ett halvt år.

Cambridge, Mass. – May 18, 2020 – Biogen Inc. (Nasdaq: BIIB) today announced additional data from the SPINRAZA (nusinersen) clinical development program that further demonstrate the sustained efficacy and longer-term safety of SPINRAZA in a broad range of patients with spinal muscular atrophy (SMA). These new data were selected for presentation at the 72nd American Academy of Neurology (AAN) annual meeting and will be available online via the 2020 AAN Science Highlights virtual platform.

“As the first approved treatment for SMA, SPINRAZA offers a significant data set that allows us to assess the safety and durability of repeated doses over time in individuals across age groups and varying disease severity,” said Alfred Sandrock, Jr., M.D., Ph.D., Executive Vice President, Research and Development at Biogen. “New data show that continuous treatment with SPINRAZA for up to six and a half years improved or stabilized motor function and disease activity in a broad spectrum of patients with SMA. These results are in stark contrast to the expected natural history of the disease. Further, in a progressive disease like SMA, stabilization is an important measure of treatment success, allowing patients to retain motor function that may otherwise be lost.”

New Data Reinforce Sustained Efficacy and Longer-Term Safety of SPINRAZA Across Age Groups and SMA Types

The SHINE open-label extension study (NCT02594124) has enrolled 292 patients (infants through teenagers) from five previous SPINRAZA clinical studies, including ENDEAR.New findings from the SHINE study show treatment with SPINRAZA resulted in motor function improvement or disease stabilization in toddlers, children and young adults who were treated continuously, some for up to six and a half years.

Key highlights include:

  • Patients with infantile-onset SMA included in the ENDEAR-SHINE study (n=105) and who had earlier initiation of SPINRAZA treatment experienced the greatest benefit, and those with later initiation showed evidence of motor function stabilization or improvement.
  • A separate analysis evaluated a cohort of seven young adults (Type 2 or 3) who began treatment with SPINRAZA as teenagers (aged 13 to nearly 16 years old) and have since been treated for up to six and a half years (range of 5.3 to 6.8 years). Most of these patients demonstrated generally stable or improved motor function throughout the follow-up period as assessed by the Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE), Revised Upper Limb Module and Upper Limb Module (RULM/ULM) and Six-Minute Walk Test (6MWT).
    Results also measured the impact on participants’ caregivers via the Assessment of Caregiver Experience with Neuromuscular Disease (ACEND), with the majority reporting stable or decreased impact over the same period. ACEND is an outcomes instrument specifically designed to assess the caregiver impact experienced by caregivers raising children affected by neuromuscular disease, including physical, emotional and financial domains.1
  • The durability of SPINRAZA was also demonstrated in individuals with later-onset SMA (n=126), as HFMSE and RULM scores were stable.
  • In all SHINE presentations, the safety profile of SPINRAZA was consistent with previously reported findings.

AAN data presentations highlighted in this release include:

  • Nusinersen in Infantile-onset Spinal Muscular Atrophy: Results From Longer-term Treatment From the Open-label SHINE Extension Study
  • Longer-term Experience With Nusinersen in Young Adults With Spinal Muscular Atrophy: Results From the CS2/CS12 and SHINE Studies
  • Longer-term Treatment With Nusinersen: Results in Later-onset Spinal Muscular Atrophy From the SHINE Study
  • Safety Profile of Nusinersen in Presymptomatic and Infantile-Onset Spinal Muscular Atrophy (SMA): Interim Results From the NURTURE and ENDEAR-SHINE Studies

Om Spinraza

Spinraza är avsett för behandling av spinal muskelatrofi av typ 5q. Biverkningar som observerats är fall av allvarlig infektion, såsom meningit. Det har även förekommit rapporter om kommunicerande hydrocefalus, aseptisk meningit och överkänslighet (t.ex. angioödem, urtikaria och hudutslag). För information om kontraindikationer, varningar och försiktighet, biverkningar, dosering och förpackningar se www.fass.se.

References:

  1. Matsumoto H, Clayton-Krasinski DA, Klinge SA, et al. Development and initial validation of the assessment of caregiver experience with neuromuscular disease. J Pediatr Orthop. 2011;31(3):284-292.
  2. Based on Commercial Patients, Early Access Patients, and Clinical Trial Participants as of March 31, 2020.
  3. Finkel R, Chiriboga C, Vajsar J, et al. Treatment of infantile-onset spinal muscular atrophy with nusinersen: a phase 2, open-label, dose-escalation study. Lancet. 2016;388(10063):3017-3026.
  4. Darras B, Markowitz J, Monani U, De Vivo D. Chapter 8 – Spinal Muscular Atrophies. In: Vivo BTD, ed. Neuromuscular Disorders of Infancy, Childhood, and Adolescence (Second Edition). San Diego: Academic Press; 2015:117-145.

Positiva resultat från förlängd fas II-prövning av evobrutinib i tablettform vid multipel skleros

Evobrutinib är den första BTK-hämmaren som visar hög och varaktig effekt vid multipel skleros under längre tid - 108 veckor. Resultaten presenterades i veckan under European Academy of Neurology (EAN). I den här studien har tiden förlängts för att kunna studera varaktig effekt och säkerhet.

Denna vecka pågår den internationella MS-kongressen EANvirtuellt. Där presenterade läkemedelsbolaget Merck resultatet av sin förlängda fas II-studie där patienter med skovvis MS får behandling med substansen evobrutinib. Studien ärenoblindad förlängning av en 48 veckors lång dubbelblind fas II studie. Resultaten som presenteras är patientdata insamlade efter totalt 108 veckors behandling, och deöverensstämmer med säkerhetsdatafrån mer än 1 200 patienter som hittills har fått evobrutinibi kliniska studier för MS och andra sjukdomstillstånd.

Evobrutinib är en specifik, oral Brutons tyrosinkinashämmare (BTK-hämmare) och är den första BTK-hämmaren som har visat sig ha klinisk proof-of-concept för patienter med skovvis MS.

  • Dessa uppgifter visar att evobrutinib har en varaktig och hög effekt på skovfrekvens under 108 veckor. Dessutom har man visat störst effekt vid full BTKhämmning vilket validerar dosvalet för vårt fortsatta fas III-program, säger Luciano Rossetti, global chef för forskning och utveckling inom Mercks biopharma-verksamhet.
  • Vi tillhör de första som utvärderar en BTK-hämmare som behandling vid kronisk autoimmun sjukdom och vi fortsätter att glädjas åt de resultat vi hittills har sett hos patienter med skovvis förlöpande MS. Evobrutinib upptäcktes internt inom Merck och är ett exempel på den innovation som kommer från våra egna laboratorier. Vi har en lång historia av att leverera innovativa lösningar med målet att utveckla MS-vården och vi ser fram emot att fortsätta undersöka potentialen i evobrutinib i framtida kliniska prövningar, säger Luciano Rossetti, global chef för forskning och utveckling inom Mercks biopharma-verksamhet.

Multipel skleros (MS)

MS är en sjukdom i det centrala nervsystemet, det vill säga hjärnan och ryggmärgen. Sjukdomen kan till exempel börja med att du ser sämre eller får förändrad känsel i en arm eller ett ben. MS är en sjukdom som ofta pågår i många år. Det går inte att bli helt återställd, men läkemedel kan bromsa sjukdomsförloppet och lindra besvären.

Orsaken till MS är inte känd. Men ungefär var femte person med MS har en nära genetisk släkting som också har sjukdomen. Kombinationer av vissa arvsanlag ökar risken, men det finns inget enskilt arvsanlag som gör att du får MS. Sjukdomen räknas därför inte som genetisk. (Källa:1177 Vårdguiden)

Länk till det globala pressmeddelandet.

Första genterapin mot spinal muskelatrofi godkänd i Europa

Första genterapin mot spinal muskelatrofi godkänd i Europa

Idag blev Zolgensma (onasemnogene abeparvovec), den första genterapin mot spinal muskelatrofi (SMA), villkorat godkänd för behandling av SMA typ 1 hos barn upp till 21 kg och för barn som har mutation i båda allelerna av SMN1-genen och upp till tre kopior av SMN2-genen. Behandlingen har visat kliniskt signifikant effekt både innan symptom har uppträtt och när väl symptom dyker upp vid SMA typ 1. Detta inkluderar förlängd komplikationsfri överlevnad och manifestering av motoriska milstolpar som aldrig tidigare har kunnat uppnås vid SMA och som hittills har varit bibehållna upp till 5 år.

SMA är en ovanlig och genetisk neuromuskulär sjukdom som varje år drabbar ett tiotal barn i Sverige. SMA1 är den vanligaste formen och den som också drabbar flest, någonstans mellan 4 – 8 barn varje år. Sjukdomen orsakas av en ickefungerande SMN1-gen vilket resulterar i förlust av motorneuron vilket i sin tur påverkar muskelfunktioner som andning, sväljförmåga och rörelseförmåga.1,2,3

Zolgensma är en engångsbehandling och genterapi som påverkar grundorsaken till sjukdomen, den dysfunktionella SMN1-genen, genom att ersätta den med en funktionell kopia. Behandling sker genom en enda intravenös sprutbehandling där en funktionell arbetskopia av SMN1-genen levereras in i patientens celler och där stoppar upp sjukdomen.

AveXis, som är ett Novartisbolag, planerar nu för en produktpresentation som tillåter behandling av barn upp till 21 kg och samarbetar med European Medicines Agency (EMA) för att kunna ge en final tidplan för detta.

  • EU-godkännandet av Zolgensma är ett framsteg både för patienterna och deras familjer och för alla oss som arbetar med SMA.  Det är otroligt spännande att den första genterapin nu har kommit och att vi därmed har två olika sätt att angripa denna allvarliga, men ovanliga, genetiska sjukdom på. Nu hoppas vi att behandlingen snabbt blir tillgänglig i Sverige så att vi kan börja behandla, säger Mar Tulinius, professor i pediatrik på Göteborgs universitet och överläkare på Drottning Silvias barnsjukhus i Göteborg.

Att ta hand om och behandla barn med SMA är både kostsamt och kräver stora resurser av både sjukvården och det drabbade barnets familjer. I nuläget krävs livslång behandling och kostnaden över en 10-årsperiod är mycket hög. Zolgensma är en innovativ engångsbehandling som hör till gruppen avancerade terapiläkemedel (ATMP). Finalt pris och eventuell subvention kommer nu att beslutas om av myndigheterna lokalt i respektive land.

  • Vi är glada att det nu har godkänts en ny behandling mot SMA eftersom det är jätteviktigt att det kommer ut fler behandlingsalternativ och att forskningen drivs framåt. När det gäller ovanliga och allvarliga sjukdomar som SMA är det särskilt viktigt att bryta ny mark och fokusera på innovativa behandlingar, där genterapier som Zolgensma är ett exempel, säger Axel Hammar, ordförande för Nätverket för spinal muskelatrofi i Sverige.

EU-godkännandet är baserat på fas III-studien STR1VE-US och fas I-studien START som utvärderade effekt och säkerhet efter intravenös engångsbehandling med Zolgensma vid symtomatisk SMA typ1 hos barn under 6 månader som hade en eller två kopior av SMN2-backup-genen (STR1VE-US) eller två kopior av SMN2-backup-genen (START). Just nu pågår också STR1VE-EU, en jämförande europeisk fas III-studie. Behandlingen uppvisade förlängd komplikationsfri överlevnad, snabb motorisk förbättring (ofta inom en månad) och manifestering av motoriska milstolpar såsom att kunna sitta utan stöd, att krypa och gå utan hjälp. Dessa milstolpar har aldrig tidigare kunnat ses hos obehandlade barn med SMA typ1.5

Ytterligare data inkluderar interrimsresultat från den pågående SPR1NT-studien som är en öppen, enarmad fas III-studie som undersöker effekten av intravenös engångsbehandling med Zolgensma hos presymtomatiska barn som är yngre än 6 veckor vid behandlingstillfället och som saknar båda kopiorna av SMN1-genen och har 2 alternativt 3 kopior av backup-genen SMN2. Data från studien visar på en snabb, åldersrelaterad manifestering av motoriska milstolpar vilket understryker den kritiska betydelsen av snabb insättning av behandling vid SMA.4

De vanligaste biverkningarna vid behandling var förhöjda leverenzym-värden och kräkning. Akut och allvarlig leverskada och förhöjda aminotransferaser kan förekomma. Patienter med tidigare leverproblem kan ha högre risk för biverkningar. Leverfunktion bör därför undersökas genom kliniskt och genom laboratorietester innan behandling med Zolgensma sätts in. Systemisk kortikosteroid-behandling bör sättas in hos alla patienter före och efter behandling och leverfunktionen bör följas minst 3 månader efter behandling.5

Om spinal muskelatrofi (SMA)

SMA är den vanligaste genetiska orsaken till död hos barn. 2,3 Om SMA lämnas obehandlad leder sjukdomen till döden eller behov av permanent ventilering från 2 års ålder i 90 % av fallen.6,7

SMA är en ovanlig, genetisk och neuromuskulär sjukdom som orsakas av frånvaron av en funktionell SMN1-gen. Detta resulterar i en tilltagande och irreversibel förlust av motorneuron vilket påverkar muskelfunktioner som andning, sväljförmåga och basala rörelser.2 Det är viktigt att diagnostisera SMA och påbörja behandling så tidigt som möjligt för att stoppa den oåterkalleliga förlusten av motorneuron och därmed sjukdomsutvecklingen.8 Detta är speciellt viktigt vid SMA typ1 där nedbrytningen av motorneuronen börjar redan innan barnets födelse och snabbt eskalerar. Eftersom förlusten av motorneuron är irreversibel kan patienter som hunnit få symtom redan då behandling sätts in troligtvis komma att behöva viss respiratorisk, näringsrelaterad och/eller muskelrelaterad vård.9Om Zolgensma Zolgensma är designad för att angripa den genetiska orsaken till SMA. Detta sker genom att tillföra en funktionell kopia av den humana SMN-genen vilket bromsar upp sjukdomen då ett funktionellt SMN-protein börjar uttryckas. Zolgensma administreras som intravenös engångsbehandling. Fler än 500 patienter har hittills blivit behandlade med Zolgensma i kliniska studier, managed access-program och inom ordinarie vården. AveXis har marknadsföringstillståndsprocesser pågående i ett knappt 40-tal länder och beslut inväntas för Schweiz, Kanada, Australien, Argentina, Sydkorea och Brasilien under 2020/2021.1I maj 2019 godkände den amerikanska läkemedelsmyndigheten (FDA) Zolgensma för behandling av barn under 2 år som har SMA med mutation i båda kopiorna av SMN1-genen. 10 I mars 2019 blev Zolgensma godkänd av det japanska hälsoministeriet (Ministry of health, labour and welfare) för behandling av SMA hos patienter under 2 år, även de som är presymtomatiska vid diagnos.11 Det nu europeiska godkännandet gäller för alla 27 EU-medlemsstater och inkluderar också Island, Norge, Liechtenstein och Storbritannien.
Referenser

1. Data on file.

2. Anderton RS and Mastaglia FL. Expert Rev Neurother. 2015;15(8):895-908.

3. National Organization for Rare Disorders (NORD). Spinal Muscular Atrophy. http://rarediseases.org/rarediseases/spinal-muscular-atrophy/. Accessed October 9, 2018

4. Estim. 10-year cumulative SMA costs for major EU markets based on available data including local healthcare resource utilizations studies, local databases and public information from previous SMA therapy economic assessments, as of February 21, 2020.

5. STR1VE-US, START and SPR1NT clinical data on file.

6. Finkel RS, et al. Neurology. 2014;83(9):810-817.

7. Verhaart IEC, et al. J Neurol. 2017;264(7):1465-1473.

8. Soler‐Botija C, et al. Brain. 2002;125(7):1624-1634.

9. Wang CH, et al. J Child Neurol. 2007;22(8):1027-1049.

10. U.S. FDA approval of Zolgensma: https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/zolgensma.

11. Japanese MHLW approval of Zolgensma: https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-receivesapproval-from-japanese-ministry-health-labour-and-welfare-zolgensma-only-gene-therapy-patients-spinalmuscular-atrophy-sma.