Välkommen att delta på Biogens webinar
Tisdagen den 17 september 17:00-18:30
Varför får inte alla med Downs syndrom Alzheimers?
Bild från Wikimedia – Amyloid
Erik Portelius, docent vid Göteborgs Universitet, har tillsammans med Henrik Zetterberg, Kaj Blennow och forskare i London och Singapore visat att aktiviteten i genen BACE2 kan vara förklaringen till att cirka 30% av alla personer med Downs syndrom inte utvecklar Alzheimers sjukdom under sin livstid.
Skillnaden mellan en extra kromosom 21 och en extra gen APP
Genen APP ger upphov till de plack i hjärnan som är den första patologiska förändringen i utvecklingen av Alzheimers sjukdom. Personer med Downs syndrom (DS) har en extra kopia av alla gener på kromosom 21 inklusive APP, och cirka 70% av alla personer med DS har utvecklat Alzheimers i 60-årsåldern. Personer som bara har ärvt en extra kopia av genen APP (DupAPP) men inte har Trisomi 21 (T21), har alla utvecklat Alzheimers sjukdom i 60-årsåldern. Det måste alltså finnas någonting på kromosom 21 som också skyddar mot Alzheimers. Forskarna i Göteborg, London och Singapore ville därför undersöka om genen BACE2 kan vara förklaringen.
APP, BACE1 och BACE2
Genen APP kodar för Amyloid Prekursor Protein. Proteinet finns i många vävnader och organ, men särskilt mycket i hjärnan. Proteinet är integrerat i cellmembranet och klipps i flera mindre bitar av olika enzymer. De kortare peptiderna fyller olika funktioner som man inte vet så mycket om. En av peptiderna bildar de plack som leder till Alzheimers sjukdom: amyloid-beta med längden 42 aminosyror (Aβ-42). För att den ska bildas måste proteinet klippas två gånger, först av beta-sekretas och därefter av gamma-sekretas. Beta-sekretas 1, som är den huvudsakliga beta-sekretasen, kodas av genen BACE1 på kromosom 11. Beta-sekretas 2 som kodas av genen BACE2 på kromosom 21 är strukturellt mycket lik BACE1, men dess funktion är inte lika klar.
Undersökning av organoider med Trisomi 21, Disomi 21 och DupAPP
Celler som donerats av 6 personer med Trisomi 21, 1 person med Trisomi 21 Mosaik och 1 person med en extra kopia av APP backades av forskarna till stamceller. De odlades sedan till nervceller som fick bilda tredimensonella organoider. Organoiderna utvecklade hjärnbarkens samtliga sex lager. Från personen med T21 Mosaik odlades två olika cellinjer, en med trisomi och en utan den extra kromosomen (disomi 21).
Patologiska förändringar utvecklades i organoider från 71% av DS-donatorerna
I T21-organoider från 5 av 7 personer (71%) fann forskarna patologiska förändringar i form av fibriller av beta-amyloid utanför cellerna, hyperfosforylerad Tau inne i cellerna, samt tidig förlust av nervceller. Närvaron eller frånvaron av patologiska förändringar var specifik för respektive donator och reproducerades i alla försök.
I de två T21-organoider som inte hade patologiska förändringar klippte man bort den extra kopian av BACE2 med CRISPR/Cas-9, och då utvecklades patologiska förändringar. Dessa kunde förhindras om man samtidigt satte in behandling som inhiberade både beta- och gamma-sekretas.
En extra kopia av BACE2 motverkar skadlig Beta-amyloid på två sätt
BACE1 klyver APP-proteinet, vilket ger upphov till ett ”C-terminalt fragment av APP”. BACE2 kan klippa av detta till en peptid med längden 19 aminosyror, vilket hindrar gamma-sekretas från att klippa av en skadlig peptid med längden 42. BACE2 kan också bryta ned skadlig Beta-amyloid 40/42 till peptider med längden 20 eller 34 aminosyror.
Forskarna visade att den relativa mängden av nedbrytningspeptider (Aβ-20 och Aβ-34) och preventiva peptider (Aβ-19), i förhållande till mängden skadliga peptider, var dubbelt så stor i T21-organoiderna från tre personer, jämfört med såväl D21-organoiden som med DupAPP-organoiden. Tre kopior av BACE2 har alltså en annan effekt än två kopior av BACE2. Den anti-amyloida effekten av BACE2 är dos-beroende. Forskarna jämförde också proportionerna mellan olika peptider i ryggmärgsvätska från personer med DS, och fann motsvarande förhållanden där.
Det fanns också skillnader mellan T21-organoiderna från de tre olika personerna. Andelen förebyggande peptid (Aβ-19) var särskilt stor i T21-organoiderna från en person. Detta kan bero på en s.k. Single Nucleotide Polymorphism (SNP) – en variation i DNA som berör ett enda baspar. SNPs i BACE2 korrelerar med åldern då personer med Downs Syndrom får Alzheimers sjukdom. Individuell variation i BACE2-aktiviteten kan vara en förklaring till att cirka 30% av alla personer med Downs syndrom inte utvecklar Alzheimers sjukdom under sin livstid.
Kliniska försök med BACE1-hämmare påverkar också BACE2
En behandlingsstrategi mot Alzheimers sjukdom som prövas i flera kliniska studier, är att använda ämnen som hämmar aktiviteten i BACE1, för att minska den totala mängden av Beta-amyloid som bildas. Forskarna undersökte två sådana ämnen och visar att de tyvärr också minskar den nedbrytning av skadliga peptider som BACE2 kan åstadkomma.
Sammanfattning
BACE2 är en doskänslig gen som potentiellt förklarar varför cirka 30% av alla personer med Downs syndrom inte utvecklar Alzheimers sjukdom under sin livstid. Studien visar också att organoider med Trisomi 21 kan användas för att screena stora mängder medicin-kandidater, och likaså för att hitta fler gener som skyddar mot neurodegenerativa sjukdomar.
Läs mer:
Patient-specific Alzheimer-like pathology in trisomy 21 cerebral organoids reveals BACE2 as a gene dose-sensitive AD suppressor in human brain. (2020, Jul: Ivan Alić, Pollyanna A Goh, Aoife Murray, Erik Portelius, Eleni Gkanatsiou, Gillian Gough, Kin Y Mok, David Koschut, Reinhard Brunmeir, Yee Jie Yeap, Niamh L O’Brien, Jürgen Groet, Xiaowei Shao, Steven Havlicek, N Ray Dunn, Hlin Kvartsberg, Gunnar Brinkmalm, Rosalyn Hithersay, Carla Startin, Sarah Hamburg, Margaret Phillips, Konstantin Pervushin, Mark Turmaine, David Wallon, Anne Rovelet-Lecrux, Hilkka Soininen, Emanuela Volpi, Joanne E Martin, Jia Nee Foo, David L Becker, Agueda Rostagno, Jorge Ghiso, Željka Krsnik, Goran Šimić, Ivica Kostović, Dinko Mitrečić, LonDownS Consortium; Paul T Francis, Kaj Blennow, Andre Strydom, John Hardy, Henrik Zetterberg, Dean Nižetić.)
PMID32647257, DOI: 10.1038/s41380-020-0806-5 (open access)
Vanlig genvariant fördubblar risken för herpesorsakad Alzheimers sjukdom
En studie vid Umeå universitet visar att en tidigare outforskad gen som kallas GM17, kan vara förklaringen till att herpes hos vissa personer leder till Alzheimers sjukdom. Studien har letts av docent Hugo Lövheim.
Att vanligt herpesvirus kan öka risken för Alzheimers sjukdom har forskare kommit fram till i flera studier under senare år. Nu visar forskning vid Umeå universitet att en tidigare outforskad gen som kallas GM17, kan vara förklaringen till att herpes hos vissa personer leder till Alzheimers sjukdom.
Infektion med vanligt herpesvirus kan öka risken för Alzheimers sjukdom. Viruset tros hos äldre personer kunna nå hjärnan, där den orsakar en infektion som utvecklas långsamt och som efter flera år leder till Alzheimers sjukdom.
För att förstå varför vissa personer som bär på herpesvirus drabbas medan andra inte gör det, beslöt en forskargrupp i Umeå att undersöka om en genvariant som försämrar hur immunförsvaret kan hantera herpesinfektioner också ökar risken för Alzheimers sjukdom.
– Den specifika genvarianten, som kallas GM17, har inte undersökts i tidigare stora undersökningar av geners betydelse för Alzheimers sjukdom, eftersom den ligger i ett område av arvsmassan som normalt inte undersöks, säger docent Hugo Lövheim, som har lett studien.
Från Medicinska Biobanken vid Umeå universitet hämtade forskarna prover från 363 personer som senare utvecklat Alzheimers sjukdom, och lika många ålders- och könsmatchade personer som inte utvecklat demens. Proverna hade tagits i snitt nästan 10 år innan diagnos.
Forskningen visar att personer vars båda anlag var GM17 hade ungefär fördubblad risk att utveckla Alzheimers sjukdom och dessutom hade de lägre halter av antikroppar mot herpesvirus. Det var 19,8 procent bland de som senare utvecklade Alzheimers sjukdom och 10,7 procent bland de som inte utvecklat demens som bar på två anlag av GM17.
En både stark och relativt vanlig riskgen
– Det förefaller vara en både stark och relativt vanlig riskgen för Alzheimers sjukdom, och mot bakgrund av att vi redan vet att den har stor betydelse för immunförsvaret mot herpesvirus pekar vår forskning också tydligt på herpesinfektion som en viktig faktor för sjukdomsutvecklingen, säger Hugo Lövheim.
– I våra fortsatta studier kommer vi att undersöka om behandling mot herpesvirus kan påverka sjukdomsförloppet. En pilotstudie har slutförts under våren 2020 och analys av insamlade data pågår. En större randomiserad studie planeras.
Studien publicerades i Journal of Immunology. Projektet var ett samarbete mellan forskare vid Umeå universitet och Medical University of South Carolina, USA.
Mer om genen GM17
Antikroppar är en viktig del av immunförsvaret. Vanliga antikroppar, av så kallad IgG-typ, illustreras ofta som ett ”Y”. Molekylens två armar binder till olika smittämnen, och benet, som kallas ”Fc-delen” binder därefter till och aktiverar andra delar av immunförsvaret som kan oskadliggöra smittämnet, t.ex. immunceller som kan döda infekterade celler eller äta upp smittämnet. Vanligt herpesvirus (herpes simplex typ 1 – bärs av ca 70 procent av befolkningen) har ett sätt att försöka undkomma denna del av immunförsvaret genom att ett av dess ytprotein (äggviteämnen), ”gE/gI”, binder till antikroppens Fc-del och hindrar den från att aktivera andra delar av immunförsvaret. Dessutom leder denna bindning till att antikropparna tas upp och förstörs i virusinfekterade celler vilket kan förklara lägre halter av antikroppar mot herpesvirus.
Det finns en variation i genen som kodar för IgG-antikroppens Fc-del som i betydande grad påverkar hur starkt herpesvirus förmår binda till den, och därmed virusets möjlighet att undkomma immunförsvaret. GM17 kallas den variant som ger stark bindning mellan Fc-delen och gE/gI och alltså ger ett sämre immunförsvar mot herpesvirus.
Av tekniska orsaker är denna del av arvsmassan svårundersökt och GM17 ingår därför inte i någon av alla de tidigare stora undersökningarna av geners betydelse för Alzheimers sjukdom. Genom en riktad undersökning kan genvarianten dock bestämmas.’
Referens
An Ig γ Marker Genotype Is a Strong Risk Factor for Alzheimer Disease, Independent of Apolipoprotein E ε4 Genotype
Janardan P. Pandey, Jan Olsson, Bodil Weidung, Ronald T. Kothera, Anders Johansson, Sture Eriksson, Göran Hallmans, Fredrik Elgh and Hugo Lövheim
J Immunol July 24, 2020, ji2000351; DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.2000351. Epub ahead of print.
Novartis publicerar Fast 3 studien ASCLEPIOS som visar god effekt för ofatumumab för patienter med RRMS
Novartis announces NEJM publication of Phase III ASCLEPIOS trials demonstrating superior efficacy of ofatumumab in patients with relapsing multiple sclerosis
Novartis today announced that The New England Journal of Medicine (NEJM) published the positive results from the ASCLEPIOS I and II studies evaluating the safety and efficacy of ofatumumab (OMB157) 20 mg monthly subcutaneous injections versus teriflunomide 14 mg oral tablets taken once daily in adults with relapsing forms of multiple sclerosis (RMS). Both studies met the primary endpoints where ofatumumab showed a significant reduction in the number of confirmed relapses, evaluated as the annualized relapse rate (ARR)1.
“ASCLEPIOS I and II demonstrate the efficacy and safety of ofatumumab and its potential to become a first-choice treatment option that offers RMS patients the flexibility as they continue to live their lives,” said Krishnan Ramanathan, Neuroscience Global Program Head at Novartis. “Ofatumumab is a testament to our commitment to advance science and investigate potential treatments that reimagine care and address significant unmet needs at all parts of the RMS journey.”
Results from the ASCLEPIOS I and II studies showed that compared with teriflunomide, ofatumumab:
- Significantly reduced the ARR by 51% (0.11 vs 0.22) and 58% (0.10 vs 0.25) in ASCLEPIOS I and II, respectively (P<.001 in both studies) (primary endpoints)1
- Showed a relative risk reduction of 34% (P=.002) in 3-month confirmed disability worsening (CDW) and 32% (P=.01) in 6-month CDW in a pre-specified meta-analysis, as defined in ASCLEPIOS (disability-related secondary endpoints)1
- Showed significant reduction of both gadolinium enhancing (Gd+) T1 lesions with a 97% and 94% relative reduction in ASCLEPIOS I and II, respectively, (both P<.001), and an 82% and 85% relative reduction in new or enlarging T2 lesions in ASCLEPIOS I and II, respectively (both P<.001) (MRI-related secondary endpoints)1
- Showed superiority in reducing neuroaxonal damage in both studies, as measured by neurofilament light chain (NfL) serum concentrations (biomarker secondary endpoint)1; axonal loss, which begins at disease onset, is a detrimental consequence of central nervous system (CNS) inflammation and is a major determinant of irreversible neurological disability in MS patients2
- Demonstrated a favorable trend in rate of 6-month confirmed disability improvement (CDI) events but did not reach significance (disability-related secondary endpoint)1
- Showed the annual rate of brain volume loss was not significantly different (MRI-related secondary endpoint)1
- Demonstrated an overall safety profile similar to teriflunomide, the frequency of serious infections and neoplasms was similar across both treatment groups. Injection-related reactions, nasopharyngitis, headache, injection-site reactions, upper respiratory tract infection and urinary tract infection were the most commonly observed adverse events across both treatment groups, occurring in ≥10% of patients1,3
“The ASCLEPIOS studies found that ofatumumab produced a significant reduction in new inflammation, as well as fewer clinical relapses and progression events,” said Professor Stephen L. Hauser, Director of the UCSF Weill Institute for Neurosciences and co-chair of the steering committee for the ASCLEPIOS I and II studies. “A separate post hoc analysis demonstrated that nearly 9 out of 10 patients experienced no evidence of disease activity in the second year of treatment4. Ofatumumab represents a potential new option for RMS patients with greater efficacy compared to teriflunomide, a comparable safety profile, and the convenience of once monthly self-administration without the need for infusions.”
These data were published in the August 6, 2020 issue of The New England Journal of Medicine.
In February, the US Food and Drug Administration (FDA) and European Medicines Agency (EMA) accepted the company’s Supplemental Biologics License Application (sBLA) and Marketing Authorization Application (MAA), respectively, for ofatumumab for the treatment of relapsing forms of multiple sclerosis in adults. If approved, ofatumumab will be the first B-cell therapy that can be self-administered at home and has the potential to become a first-choice treatment for use in RMS patients.
Regulatory approval for ofatumumab in the US is expected in September 2020 and in Europe by Q2 2021. Novartis is committed to bringing ofatumumab to patients worldwide and additional regulatory filings are currently underway.
About ofatumumab
Ofatumumab (OMB157) is a fully human anti-CD20 monoclonal antibody (mAb) in development for RMS that is self-administered by a once-monthly injection, delivered subcutaneously1,3. As shown in preclinical studies, ofatumumab is thought to work by binding to a distinct epitope on the CD20 molecule inducing potent B-cell lysis and depletion5. The selective mechanism of action and subcutaneous administration of ofatumumab allows precise delivery to the lymph nodes, where B-cell depletion in MS is needed, and preclinical studies have shown that it may preserve the B-cells in the spleen6. Once-monthly dosing of ofatumumab also allows faster repletion of B-cells and offers flexibility7. Ofatumumab was originally developed by Genmab and licensed to GlaxoSmithKline. Novartis obtained rights for ofatumumab from GlaxoSmithKline in all indications, including RMS, in December 20158.
About ASCLEPIOS I and II studies
The ASCLEPIOS I and II studies are twin, identical design, flexible duration (up to 30 months), double-blind, randomized, multi-center Phase III studies evaluating the safety and efficacy of ofatumumab 20 mg monthly subcutaneous injections versus teriflunomide 14 mg oral tablets taken once daily in adults with RMS. The ASCLEPIOS I and II studies enrolled 1882 patients with MS, between the ages of 18 and 55 years, with an Expanded Disability Status Scale (EDSS) score between 0 and 5.51. The studies were conducted in over 350 sites in 37 countries9. Ofatumumab demonstrated a significant reduction in ARR by 51% (0.11 vs 0.22) and 58% (0.10 vs 0.25) compared with teriflunomide (P<.001 in both studies) in ASCLEPIOS I and II, respectively (primary endpoint). Ofatumumab also showed a relative risk reduction of 34% (P=.002) in 3-month CDW and 32% (P=.01) in 6-month CDW compared with teriflunomide in a pre-specified meta-analysis, as defined in ASCLEPIOS1.
Ofatumumab showed significant reduction of both Gd+ T1 lesions and new or enlarging T2 lesions. It significantly reduced the mean number of both Gd+ T1 lesions (97% and 94% relative reduction in ASCLEPIOS I and II, respectively, both P<.001) and new or enlarging T2 lesions (82% and 85% relative reduction in ASCLEPIOS I and II, respectively, both P<.001) vs teriflunomide1. Ofatumumab demonstrated that it lowered NfL levels in serum at the first assessment at Month 3 compared with teriflunomide. There was no difference in slope of brain volume change from baseline between treatments. In a measure of 6-month CDI events, a favorable trend for ofatumumab was seen but this did not reach significance vs teriflunomide1.
Ofatumumab had a similar safety profile to teriflunomide, with the frequency of serious infections and neoplasms also being similar across both treatment groups1. Injection-related reactions, nasopharyngitis, headache, injection-site reactions, upper respiratory tract infection and urinary tract infection were the most commonly observed adverse events across both treatment groups, occurring in ≥10% of patients1.
Overall, ofatumumab, a fully-human antibody targeting CD20 positive B-cells, delivered superior efficacy and demonstrated a safety profile with infection rates similar to teriflunomide1.
Novartis is on Twitter. Sign up to follow @Novartis at https://twitter.com/novartisnews
For Novartis multimedia content, please visit https://www.novartis.com/news/media-library
For questions about the site or required registration, please contact [email protected]
References
1. Hauser S, Bar-Or A, Cohen J, et al. Ofatumumab versus teriflunomide in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2020;383:546-57.https://www.nejm.org.
2. Bjartmar C, Wujek JR, Trapp BD. Axonal loss in the pathology of MS: consequences for understanding the progressive phase of the disease. J Neurol Sci. 2003;206(2):165–71.
3. Bar-Or A, Fox E, Goodyear A, et al. Onset of B-cell depletion with subcutaneous administration of ofatumumab in relapsing multiple sclerosis: results from the APLIOS bioequivalence study. Poster presentation at: ACTRIMS; February 2020; West Palm Beach, FL.
4. Hauser S, Bar-Or A, Cohen J, et al. Ofatumumab versus teriflunomide in relapsing multiple sclerosis: Analysis of no evidence of disease activity (NEDA-3) from ASCLEPIOS I and II trials. Eur J Neurol. 2020;27(S1).
5. Smith P, Kakarieka A, Wallstroem E. Ofatumumab is a fully human anti-CD20 antibody achieving potent B-cell depletion through binding a distinct epitope. Poster presentation at: ECTRIMS; September 2016; London, UK.
6. Smith P, Huck C, Wegert V, et al. Low-dose, subcutaneous anti-CD20 therapy effectively depletes B-cells and ameliorates CNS autoimmunity. Poster presentation at: ECTRIMS; September 2016; London, UK.
7. Savelieva M, Kahn J, Bagger M, et al. Comparison of the B-Cell recovery time following discontinuation of anti-CD20 therapies. ePoster presentation at: ECTRIMS; October 2017; Paris, FR.
8. Genmab Press Release: Genmab announces completion of agreement to transfer remaining ofatumumab rights. December 21, 2015. Accessed June 17, 2020. https://ir.genmab.com/static-files/9d491b72-bb0b-4e46-a792-dee6c29aaf7d
9. Kappos L, Bar-Or A, Comi G, et al. Ofatumumab versus teriflunomide in relapsing multiple sclerosis: baseline characteristics of two pivotal phase 3 trials (ASCLEPIOS I and ASCLEPIOS II). Poster presentation at: ECTRIMS; October 2018; Berlin, Germany.
10. Guthrie E. Multiple sclerosis: a primer and update. Adv Studies Pharm. 2007;4(11):313-317.
11. Multiple Sclerosis International Federation. Atlas of MS 2013-Mapping Multiple Sclerosis Around the World. Accessed July 10, 2020. http://www.msif.org/wp-content/uploads/2014/09/Atlas-of-MS.pdf
12. National MS Society. Types of MS. Accessed May 20, 2020. https://www.nationalmssociety.org/What-is-MS/Types-of-MS
Miljonanslag från Michael J. Fox Foundation för att ställa bättre diagnos vid Parkinson
Oskar Hansson, överläkare på Skånes universitetssjukhus och professor i neurologi vid Lunds universitet.
Runt 20 000 människor i Sverige har diagnosen Parkinsons sjukdom. I dag finns ingen metod som kan avbilda de förändringar i hjärnan som tros orsaka sjukdomen. Nu får forskare vid Skånes universitetssjukhus och Lunds universitet närmare sju miljoner kronor från Michael J Fox Foundation för att utveckla en bildteknik som mer exakt kan upptäcka och följa utvecklingen av Parkinsons sjukdom.
Oskar Hansson, överläkare på Skånes universitetssjukhus och professor i neurologi vid Lunds universitet, får tillsammans med det schweiziska bolaget AC Immune ett anslag på cirka 30 miljoner kronor. Av dessa går 7 miljoner kronor till Oskar Hansson och hans forskarkollegor som kommer att studera de olika radioaktiva markörer som tillsammans med PET-kamerateknik kan visa förekomsten av det giftiga proteinet alfa-synuklein i olika delar av hjärnan. Parkinsons sjukdom tros orsakas av en ansamling av just detta protein i hjärnan.
Diagnostisk metod
Studierna sker i både experimentella och kliniska undersökningar. Förhoppningen är att utveckla en avancerad bildteknik som mer exakt kan upptäcka och studera utvecklingen av Parkinsons sjukdom i hjärnan.
– Om vi lyckas utveckla en diagnostisk metod som kan upptäcka ansamlingar av alfa-synuklein i hjärnan på ett korrekt sätt vore det ett mycket stort genombrott för hjärnforskningen, säger Oskar Hansson.
Det finns i dag omkring 20 000 personer i Sverige med diagnosen Parkinsons sjukdom. Globalt beräknas över sex miljoner människor vara drabbade och antalet ökar snabbt med en åldrande befolkning. Behovet av nya symtomlindrande behandlingar är stort.
Utvecklad PET-teknik avgörande
Oskar Hansson är forskargruppsledare för klinisk minnesforskning vid Lunds universitet. Han leder de kliniska studierna som kommer att genomföras vid minnesmottagningen samt neurologimottagningen på Skånes universitetssjukhus i Malmö.
– Att utveckla en metod som tidigt avslöjar Parkinsons sjukdom är angeläget. Vi behöver förstå de underliggande sjukdomsprocesserna bättre vid Parkinsons sjukdom, liksom vid andra sjukdomar i hjärnan där alfa-synuklein spelar en roll. En utveckling av PET-kameratekniken kommer att vara avgörande för att kunna utveckla nya nervskyddande läkemedel som kan bromsa eller stoppa sjukdomsutvecklingen i hjärnan vid dessa sjukdomar, säger Oskar Hansson.
Läs pressmeddelanden på engelska om det stora forskningsanslaget från Michael J Fox Foundation för att förebygga Parkinsons sjukdom:
AC Immune: AC Immune Wins Prestigious Award to Develop a “Game-Changing” Parkinson’s Diagnostic Tool
