Karolinska Universitetssjukhuset är en central part i AD-RIDDLE, ett internationellt samarbetsprojekt som syftar till att förbättra diagnostik, förebyggande och behandling av Alzheimers sjukdom. Miia Kivipelto, senior geriatriker och professor, leder projektet vars metoder även kommer att testas inom den svenska sjukvården.

Idag har omkring sju miljoner människor i Europa Alzheimers sjukdom och denna siffra förväntas ha fördubblats år 2050. Därför finns ett akut behov av effektiva och omfattande strategier för att hantera demenssjukdomar och samtidigt uppnå långsiktiga hälsoekonomiska fördelar.

Möjligheterna att förebygga och upptäcka kroniska sjukdomar har utvecklats och implementerats under lång tid, men när det gäller Alzheimer släpar utvecklingen efter. Dessutom sker diagnosticering av Alzheimers sjukdom ofta väldigt sent. Av alla drabbade är det bara 25–40 procent som får en formell diagnos, och ofta ges diagnosen först då personen har fullt utvecklad demens.

AD-RIDDLE-programmet är därför inriktat på att ge patienter och sjukvården fler och bättre verktyg för att tidigare förebygga, upptäcka och behandla Alzheimers sjukdom. Verktygen kommer att samlas på en digital plattform som kan användas i olika vårdmiljöer, såsom minnesmottagningar, primärvård och även utanför den traditionella hälso- och sjukvården.

Miia Kivipelto, geriatriker och FoU-chef vid Tema Åldrande på Karolinska Universitetssjukhuset, leder hela AD-RIDDLE-programmet tillsammans med Niranjan Bose från Gates Ventures. I konsortiet ingår 24 parter från flera europeiska länder.

– Med AD-RIDDLE hoppas vi göra stora framsteg som gynnar vårdgivare och patienter. Samarbetet ger oss unika förutsättningar att föra forskningen och vården framåt och erbjuda lösningar som gör skillnad både på individnivå och i samhället, säger Miia Kivipelto, som också är professor vid institutionen för neurobiologi, vårdvetenskap och samhälle på Karolinska Institutet.

Miia Kivipelto, är professor vid institutionen för neurobiologi, vårdvetenskap och samhälle på Karolinska Institutet.

Programmet ska testa den digitala plattformen på ett antal kliniker i sex europeiska länder, däribland Sverige. Plattformen kommer att vara modulbaserad och innehålla verktyg för upptäckt och tidig diagnos, inklusive digitala kognitiva tester och blodbaserade biomarkörer för Alzheimers sjukdom.

Som samordnare för hela AD-RIDDLE-programmet har Karolinska Universitetssjukhuset en central roll i projektet. Sjukhusets minnesmottagning är dessutom en av de kliniker som ska testa AD-RIDDLE-plattformen i patientkontakter. Även några primärvårdsmottagningar i Region Stockholm kommer att ingå bland testklinikerna.

– Att upptäcka demenssjukdom tidigt, redan i primärvården, ger goda möjligheter att starta effektiv individanpassad behandling och förebyggande åtgärder. Det kan verkligen förbättra livet för dem som lever med sjukdomen, säger Miia Kivipelto.

Tidig upptäckt och behandling kommer också att minska den samhälleliga bördan förknippad med sjukdomen och den påverkan som den åldrande befolkningen har på sjukvården.

AD-RIDDLE är ett tvärvetenskapligt initiativ som startade 2024 och pågår i fem år och det samlar universitet, vårdgivare, läkemedels- och diagnostikföretag, tillsynsmyndigheter och patientföreningar. Den digitala plattformen kommer att stödja vårdpersonal, patienter och allmänheten i att upptäcka, förebygga och behandla Alzheimers sjukdom. Genom samarbetet hoppas Karolinska Universitetssjukhuset bidra till betydande internationella framsteg inom precisionsmedicin och individualiserad behandling av Alzheimer och andra kognitiva sjukdomar.

Forskningen kring den obotliga sjukdomen ALS har tagit jättekliv de senaste åren. På Stockholms universitet forskar man på olika typer av nervceller, för att bättre förstå hur ALS uppkommer.

Eva Hedlund är professor i neurokemi vid Stockholms universitet. Foto: Sören Andersson

– Tidigare trodde man att ALS mest berodde på miljöfaktorer. Nu vet vi vilka olika genmutationer som orsakar familjärt nedärvd ALS och man har kunnat börja utveckla riktade läkemedel.

Också i de fall där ingen i familjen tidigare har drabbats av sjukdomen vet man idag att en hel del kan förklaras med genetik, även om bilden är komplex.

Det som sker när någon insjuknar i ALS är att nervcellerna som skickar ut signaler till musklerna, de så kallade motorneuronerna, förlorar kontakten med musklerna. Det leder i sin tur till att musklerna försvagas och förtvinar.

Varför det sker är ett av de områden som Eva Hedlund och hennes forskargrupp arbetar med att försöka förstå.

– I vårt labb har vi därför utvecklat nya tekniker för att titta på hela nervcellen, inte bara kärnan, förklarar hon.

Själva cellkärnan utgör nämligen en ytterst liten del av nervcellen. Eva Hedlund jämför med ett isberg, där endast en försvinnande liten del syns ovanför vattenytan: 98 procent av nervcellen består i själva verket av ett långt utskott, axonet, som utgör kopplingen mellan nervcellen och muskeln.

Helt förlamad – förutom ögonmuskulaturen

Forskarlagets studier har visat att det händer väldigt olika saker i själva cellkärnan och i utskottet när en genmutation orsakar ALS.

– Vi undersöker helt enkelt vad som händer när man introducerar genmutationer som orsakar ALS i cellen. Sedan går vi in och ser om man kan rädda situationen. Det här är en forskning som vi är mitt uppe i, men som vi hoppas slutföra inom något år, berättar hon.

Sedan en längre tid tillbaka studerar hennes forskargrupp också de nervceller som styr våra ögons rörelser, så kallade okulomotoriska motorneuroner. Den som insjuknar i ALS blir så småningom helt förlamad – förutom vad gäller ögonmuskulaturen. Just de här nervcellerna är betydligt mer motståndskraftiga än andra och forskarna vet ännu inte riktigt varför.

– Vi har gjort studier där vi introducerat gener som endast är aktiva i de okulomotoriska motorneuronerna till mer känsliga motorneuroner i ryggmärgen, så kallad genterapi, och fått dem att klara sig bättre. Motorneuronerna har då till och med lyckats skapa nya kontakter med musklerna under sjukdomsförloppet.

Mer effektiva mediciner och botemedel

Hittills har studierna gjorts i laboratorium. Nästa steg är att hitta finansiering för att genomföra långtidsstudier på friska djur, för att utröna om det blir några negativa effekter över tid. Därefter är förhoppningen att kunna gå vidare till kliniska studier, på människor.

Eva Hedlund och hennes team har flera gånger fått forskningsmedel från Hjärnfonden för sin forskning kring ALS.

– Forskningsanslag är avgörande för att forskning ska kunna genomföras och stiftelser som Hjärnfonden är oerhört viktiga – i Sverige finns inte så mycket öronmärkta pengar för forskning kring just sjukdomar i hjärnan.

Hon är hoppfull över att man inom överskådlig framtid ska förstå mer om faktorerna bakom ALS och därmed också kunna hitta mer effektiva bromsmediciner och botemedel:

– Det pågår så otroligt många samarbeten mellan olika forskare. Vi jobbar tillsammans med människor över hela världen för att lösa gåtan kring den här hemska sjukdomen.

Foto: Sören Andersson

Vad är ALS?

ALS är en neurodegenerativ sjukdom som orsakar muskelförtvining och förlamning. Cirka 400 personer drabbas årligen i Sverige, oftast män mellan 50-70 år. Det finns än så länge inget botemedel, men intensiv forskning pågår.

Läs mer om ALS här

– Det har skett oerhörda framsteg sedan jag började forska på ALS för drygt 20 år sedan, konstaterar Eva Hedlund, professor i neurokemi vid Stockholms universitet.

Vi vill belöna eldsjälar i Alzheimerland. Stipendier att söka eller nominera till.

Människor kämpar för att skilja mellan mänskliga och AI-genererade röster och identifierar dem korrekt bara ungefär hälften av gångerna. Trots detta, avslöjade hjärn-skanningar olika neurala svar på mänskliga och AI-röster, mänskliga röster utlöste områden relaterade till minne och empati, medan AI-röster aktiverade områden för feldetektering och uppmärksamhets-reglering.

Dessa fynd belyser både utmaningarna och potentialen med avancerad AI-röstteknik. Ytterligare forskning kommer att utforska hur personlighetsdrag påverkar förmågan att urskilja röstens ursprung.

Nyckelfakta:

1. Identifieringsproblem: Deltagarna identifierade mänskliga röster korrekt 56 % av gångerna, AI-röster 50,5 %.

2. Neurala svar: Mänskliga röster aktiverade minnes- och empati-områden; AI-röster utlöste feldetektering och uppmärksamhets-reglering.

3. Perception Bias: Neutrala röster uppfattades ofta som AI, medan glada röster sågs som mänskliga.

 

For happy human voices, the correct identification rate was 78%, compared to only 32% for happy AI voices, suggesting that people associate happiness as more human-like. Photocred: Neuroscience News

 

People are not very good at distinguishing between human voices and voices generated by artificial intelligence (AI), but our brains do respond differently to human and AI voices, according to research presented today (Tuesday) at the Federation of European Neuroscience Societies (FENS) Forum 2024.

The study was presented by doctoral researcher Christine Skjegstad, and carried out by Ms Skjegstad and Professor Sascha Frühholz, both from the Department of Psychology at the University of Oslo (UiO), Norway.

Ms Skjegstad said: “We already know that AI-generated voices have become so advanced that they are nearly indistinguishable from real human voices. It’s now possible to clone a person’s voice from just a few seconds of recording, and scammers have used this technology to mimic a loved one in distress and trick victims into transferring money.

“While machine learning experts have been developing technological solutions to detect AI voices, much less is known about the human brain’s response to these voices.”

The research involved 43 people who were asked to listen to human and AI-generated voices expressing five different emotions: neutral, angry, fear, happy, pleasure. They were asked to identify the voices as synthetic or natural while their brains were studied using functional magnetic resonance imaging (fMRI).

fMRI is used to detect changes to blood flow within the brain, indicating which parts of the brain are active. The participants were also asked to rate the characteristics of the voices they heard in terms of naturalness, trustworthiness and authenticity.

Participants correctly identified human voices only 56% of the time and AI voices 50.5% of the time, meaning they were equally bad at identifying both types of voices.

People were more likely to correctly identify a ‘neutral’ AI voice as AI (75% compared to 23% who could correctly identify a neutral human voice as human), suggesting that people assume neutral voices are more AI-like.

Female AI neutral voices were identified correctly more often than male AI neutral voices. For happy human voices, the correct identification rate was 78%, compared to only 32% for happy AI voices, suggesting that people associate happiness as more human-like.

Both AI and human neutral voices were perceived as least natural, trustworthy and authentic while human happy voices were perceived as most natural, trustworthy and authentic.

However, looking at the brain imaging, researchers found that human voices elicited stronger responses in areas of the brain associated with memory (right hippocampus) and empathy (right inferior frontal gyrus).

AI voices elicited stronger responses in areas related to error detection (right anterior mid cingulate cortex) and attention regulation (right dorsolateral prefrontal cortex).

Ms Skjegstad said: “My research indicates that we are not very accurate in identifying whether a voice is human or AI-generated. The participants also often expressed how difficult it was for them to tell the difference between the voices. This suggests that current AI voice technology can mimic human voices to a point where it is difficult for people to reliably tell them apart.

“The results also indicate a bias in perception where neutral voices were more likely to be identified as AI-generated and happy voices were more likely to be identified as more human, regardless of whether they actually were. This was especially the case for neutral female AI voices, which may be because we are familiar with female voice assistants such as Siri and Alexa.

“While we are not very good at identifying human from AI voices, there does seem to be a difference in the brain’s response. AI voices may elicit heightened alertness while human voices may elicit a sense of relatedness.”

The researchers now plan to study whether personality traits, for example extraversion or empathy, make people more or less sensitive to noticing the differences between human and AI voices.

Professor Richard Roche is chair of the FENS Forum communication committee and Deputy Head of the Department of Psychology at Maynooth University, Maynooth, County Kildare, Ireland, and was not involved in the research.

He said: “Investigating the brain’s responses to AI voices is crucial as this technology continues to advance. This research will help us to understand the potential cognitive and social implications of AI voice technology, which may support policies and ethical guidelines.

“The risks of this technology being used to scam and fool people are obvious. However, there are potential benefits as well, such as providing voice replacements for people who have lost their natural voice. AI voices could also be used in therapy for some mental health conditions.”

 

*Federation of European Neuroscience Societies (FENS) Forum 2024

Forskare har identifierat ett nytt terapeutiskt mål för Parkinsons sjukdom, proteinet Aplp1, vilket underlättar spridningen av skadliga alfa-synukleinproteiner i hjärnan. Ett cancerläkemedel godkänt av FDA, som riktar sig mot proteinet Lag3, vilket interagerar med Aplp1, har visat lovande resultat i att blockera denna spridning i musmodeller. Denna banbrytande forskning indikerar potentialen för att omdisponera existerande cancerterapier för behandling av Parkinsons sjukdom och andra neurodegenerativa tillstånd.

Nyckelfakta:

• Interaktionen mellan Aplp1 och Lag3 är avgörande för spridningen av alfa-synuklein i hjärnan.
• Ett av FDA-godkänt cancerläkemedel, nivolumab/relatlimab, som riktar sig mot Lag3, visar potential i att blockera denna interaktion.
• Denna forskning ger nytt hopp för behandling av Parkinsons och andra neurodegenerativa sjukdomar.

Källa: Johns Hopkins Medicine

Läs mer här:

In studies with genetically engineered mice, Johns Hopkins Medicine researchers say they have identified a potentially new biological target involving Aplp1, a cell surface protein that drives the spread of Parkinson’s disease-causing alpha-synuclein.

The findings, published May 31 in Nature Communications, reveal how Aplp1 connects with Lag3, another cell surface receptor, in a key part of a process that helps spread harmful alpha-synuclein proteins to brain cells. Those protein buildups are hallmarks of Parkinson’s disease.

Notably, the researchers say, Lag3 is already the target of a combination cancer drug approved by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) that uses antibodies to “teach” the human immune system what to seek and destroy.

Aplp1’s bond with Lag3 on the cell’s surface enables healthy brain cells to absorb traveling clumps of alpha-synuclein, leading to cell death, the researchers say. Credit: Neuroscience News

“Now that we know how Aplp1 and Lag3 interact, we have a new way of understanding how alpha-synuclein contributes to the disease progression of Parkinson’s disease,” says Xiaobo Mao, Ph.D., associate professor of neurology at the Johns Hopkins University School of Medicine and a member of the Institute for Cell Engineering.

“Our findings also suggest that targeting this interaction with drugs could significantly slow the progression of Parkinson’s disease and other neurodegenerative diseases.”

Mao co-led the research along with Ted Dawson, M.D., Ph.D., Leonard and Madlyn Abramson Professor in Neurodegenerative Diseases at the Johns Hopkins University School of Medicine and director of the Johns Hopkins Institute for Cell Engineering, Valina Dawson, Ph.D. and Hanseok Ko, Ph.D., professors of neurology at the school of medicine and members of the Institute for Cell Engineering.

Long-standing studies have shown that by clumping together and forming protein deposits, misfolded alpha-synuclein proteins journey from brain cell to brain cell, killing those responsible for producing a neurotransmitter called dopamine, and causing Parkinson’s disease to progress through a type of “programmed” cell death that  Johns Hopkins researchers have identified. The process, parthanatos (from the Greek word for “death”), leads to impairments in movement, emotional regulation and thinking.

Aplp1’s bond with Lag3 on the cell’s surface enables healthy brain cells to absorb traveling clumps of alpha-synuclein, leading to cell death, the researchers say.

In mouse studies published in 2016 and 2021, Mao and Dawson’s team identified Lag3’s role in binding with alpha-synuclein proteins, causing Parkinson’s disease to spread. However, those studies indicated that another protein was partially responsible for the cell’s absorption of misfolded alpha-synuclein.

“Our work previously demonstrated that Lag3 wasn’t the only cell surface protein that helped neurons absorb alpha-synuclein, so we turned to Aplp1 in our most recent experiments,” says Valina Dawson.

To determine whether Aplp1 indeed contributed to the spread of harmful alpha-synuclein proteins, researchers used a line of genetically engineered mice lacking either Aplp1 or Lag3 or both Aplp1 and Lag3. In mice without Aplp1 and Lag3, cell absorption of the harmful alpha-synuclein protein dropped by 90%.

After injecting mice with the Lag3 antibody, they found that this drug also blocks the interaction of Aplp1 and Lag3, meaning healthy brain cells could no longer absorb disease-causing alpha-synuclein clumps.

The researchers say the Lag3 antibody nivolumab/relatlimab, a drug FDA approved in 2022 for cancer treatment, could play a role in preventing cells from absorbing alpha-synuclein.

“The anti-Lag3 antibody was successful in preventing further spread of alpha-synuclein seeds in the mouse models and exhibited better efficacy than Lag3-depletion because of Aplp1’s close association with Lag3,” Ted Dawson says.

This research has potential applications in treating other neurodegenerative conditions that have no cures, Mao says. In Alzheimer’s disease, which is associated with symptoms of memory loss, mood instability and muscle problems, tau proteins become misfolded and clump together in neurons at high levels, worsening the condition. In Alzheimer’s research, Mao says scientists could try to target Lag3 — which also binds with the dementia-related tau protein — with the same antibody.

With the success of using the Lag3 antibody in mice, Ted Dawson says the next steps would be to conduct anti-Lag3 antibody trials in mice with Parkinson’s disease and Alzheimer’s disease. The Johns Hopkins researchers are also looking into how they could prevent unhealthy cells from releasing disease-causing alpha-synuclein in the first place.

Other researchers on this study are Hao Gu, Donghoon Kim, Yasuyoshi Kimura, Ning Wang, Enquan Xu, Ramhari Kumbhar, Xiaotian Ming, Haibo Wang, Chan Chen, Shengnan Zhang, Chunyu Jia, Yuqing Liu, Hetao Bian, Senthilkumar Karuppagounder, Fatih Akkentli, Qi Chen, Longgang Jia, Heehong Hwang, Su Hyun Lee, Xiyu Ke, Michael Chang, Amanda Li, Jun Yang, Cyrus Rastegar, Manjari Sriparna, Preston Ge, Saurav Brahmachari, Sangjune Kim, Shu Zhang, Haiqing Liu, Sin Ho Kweon, Mingyao Ying and Han Seok Ko from Johns Hopkins; Yasushi Shimoda from the Nagaoka University of Technology; Martina Saar and Ulrike Muller from Heidelberg University; Creg Workman and Dario Vignali of the University of Pittsburgh School of Medicine and Cong Liu of the Chinese Academy of Sciences.