Zebrafiskmodeller för att hitta nya sätt att behandla Sanfilippos sjukdom
Den neurologiska sjukdomen Sanfilippo får små barn att stanna upp och backa i utvecklingen. Funktioner som språk, minne, motorik och annat slås ut från 2–6 årsåldern. Inget botemedel finns och barnen överlever sällan 20-årsdagen. Men forskning pågår, bland annat i zebrafiskmodeller. Lena Kjellén, Uppsala universitet, och Anders Dagälv, Akademiska sjukhuset, beskriver sin forskning i denna artikel.
Alla (eller åtminstone nästan alla) celler har heparansulfat-proteoglykaner på sin yta. Heparansulfat-proteoglykaner finns också i basalmembraner och i annan extracellulärmatrix. De negativt laddade heparansulfatkedjorna är sulfaterade och sulfatgrupperna bildar unika mönster på kedjorna. Dessa ser olika ut i olika celler och vävnader. Mönstret avgör vilka proteiner (tillväxtfaktorer, cytokiner, morfogener, enzymer, matrixmolekyler etc.) som kan binda till polysackariden. Interaktionen mellan heparansulfat och proteinet kan sedan påverka olika fysiologiska eller patologiska förlopp. Heparansulfat är viktigt för embryonalutveckling. Genetiskt modifierade möss som saknar heparansulfat, dör innan gastruleringen startar. Viktiga funktioner för heparansulfat-proteoglykaner under embryonalutvecklingen är att fungera som co-receptorer och att skapa och stabilisera morfogengradienter som styr hur celler migrerar och differentierar [Figur 1].
Figur 1. A. Heparansulfat-proteoglykaner medierar bindning av tillväxtfaktorn FGF till sin receptor som sedan medierar signalen in i cellen. B. Med hjälp av heparansulfat på cellytor och i matrix bildas koncentrationsgradienter av faktorer viktiga för cellers migration och differentiering. C. Sulfatgrupper (svarta bollar) bundna till de två alternerande monosackariderna bildar cell-specifika mönster på heparansulfat-kedjan.
TILLVERKNING OCH NEDBRYTNING AV HEPARANSULFAT
Heparansulfat tillverkas i cellens golgiapparat där utvalda seriner i proteoglykanens proteindel är förankringspunkt för den växande polysackariden. Flera glykosyltransferaser, sulfotransferaser och andra enzymer deltar i biosyntesen där slutprodukten innehåller alternerande enheter av två monosackarider, uronsyra och N-acetylerad eller N-sulfaterad glukosamin, där båda monosackariderna också kan vara O-sulfaterade [Figur 1]. Efter biosyntes transporteras proteoglykanerna till cellytan där de antingen blir kvar förankrade i plasmamembranet eller frisätts till omgivningen. Cellyte-proteoglykaner har en snabb omsättning med en halveringstid på några timmar medan proteoglykanerna i matrix ofta omsätts i långsammare takt. När proteoglykanerna ska degraderas tas de upp i cellen och transporteras till lysosomerna där proteaser tar hand om proteindelen medan enzymet heparanas fragmenterar kedjorna och exoenzymer bryter sedan steg för steg ned fragmenten [Figur 2]. Om något av enzymerna inte fungerar eller fungerar sämre kommer degradationen att avstanna eller gå långsammare. Det är det som händer hos barn med mukopolysackaridoser, sällsynta genetiska sjukdomar som orsakas av mutationer i just denna typ av enzymer.3 ”Mukopolysackarid” är ett gammalt namn på de polysackarider vi nu kallar glykosaminoglykaner. Heparansulfat, heparin, kondroitinsulfat, dermatansulfat, keratansulfat och hyaluronan tillhör denna grupp. Vissa enzymer är aktiva i nedbrytningen av fler än en typ av glykosaminoglykaner, medan andra är specifika för en enda. Patienter med Sanfilippos sjukdom (MPS III) har problem med degradation av heparansulfat men inte med degradation av de andra glykosaminoglykanerna.
