Vägen till standardiserade Alzheimermarkörer
Alzheimers sjukdom är vår vanligaste demensorsakande sjukdom. Neuropatologiskt ser man extracellulära senila plack bestående av utfällningar av 42 aminosyror långt β-amyloid (Aβ42), intraneuronala neurofibriller (nystan) bestående av tau-proteininklusioner och nervcellsförlust. Enligt den så kallade amyloidkaskadhypotesen, som stöds av både genetiska och biokemiska data (även om den inte är helt oomtvistad), är det Aβ42 som orsakar Alzheimers sjukdom.1 Alla människor bildar Aβ42 från ett större moderprotein kallat amyloid prekursorprotein (APP). Den normala funktionen av Aβ42 är osäker, men data från knockout-möss talar för att proteinet kan ha med trimning av synaptiska nätverk att göra. Inom neurofysiologin talar man om synaptisk homeostas. Synapser måste omsättas, både nybildas och tas bort; Aβ42 skulle kunna ha en fysiologisk roll vid reglerad synapsborttagning.
SENILA PLACK BESTÅR AV Aβ42
Aβ42-proteinet är klibbigt och självhäftande. Vissa forskare liknar Aβ42 vid ett prionprotein, som i oturliga fall kan felveckas och därefter katalysera sin egen felveckning. Detta förstärker i sin tur självhäftningsprocessen så att proteinet bildar oligomerer och till slut fibriller, som utgör huvuddelen av de senila placken. Varför detta sker hos vissa människor men inte hos andra är oklart. Vid familjär Alzheimers sjukdom, som utgör mindre än en promille av alla fall, finns mutationer i APP-genen eller i generna för de enzymer som klyver ut Aβ42 från APP; dessa mutationer har som gemensam nämnare att de ökar Aβ42-ansamlingarna i hjärnan. En del data talar för att människor som utvecklar den vanliga, sporadiska formen av Alzheimers sjukdom har en lätt nedsatt clearance av proteinet från hjärnan ut i likvor och blod, vilket kan initiera en amyloidkaskad på ett koncentrationsberoende sätt. Aβ42 börjar ansamla sig i hjärnan i form av senila plack 10-30 år innan de första symtomen på sjukdom uppkommer. Detta är intressant ur en patogenetisk synvinkel. Placken verkar vara atoxiska under många år men till slut initieras en toxisk fas då nervceller börjar skadas. Troligen sammanfaller detta med att placken börjar läcka särskilt giftiga former av Aβ42.
