T-CELLSSVAR vid diagnos av amyotrofisk lateral skleros förutsäger sjukdomsprogression
Liksom många andra neurodegenerativa sjukdomar förknippas amyotrofisk lateral skleros (ALS) med en rad inflammatoriska processer. Med tanke på det breda spektrum immunceller som är involverade och hur få studier som gjorts på människor är den exakta rollen av immunsystemet i patogenesen av ALS inte helt klarlagd. Nyligen visade ett forskarteam vid Karolinska Institutet att andelen CD4+FOXP3- effektor-T-celler (Teff) är associerad med dålig överlevnad, medan en hög andel aktiverade regulatoriska T-celler (Treg) är fördelaktig. Utöver detta kan sammansättningen av T-cellers undergrupper förutsäga sjukdomsprogression. Slutligen påvisade single cell-RNA-sekvensering närvaro av klonalt expanderande CD4+ cytotoxiska lymfocyter hos ALS-patienter, men inte hos kontroller. Solmaz Yazdani, doktorand vid Institutet för miljömedicin på Karolinska Institutet och försteförfattare till studien, beskriver fynden i denna artikel.
Immunsystemet styrs genom en känslig balans mellan proinflammatoriska komponenter (Teff) som utlöser de inflammatoriska kaskaderna och antiinflammatoriska komponenter (såsom Treg) som ansvarar för att dämpa den överdrivna inflammationen och återställa homeostasen i kroppen. I vår senaste studie fokuserade vi på populationen av CD3+T-lymfocyter. Det har tidigare visats att avlägsnande av Tceller i ALS-djurmodeller kan leda till snabbare progression av sjukdomen. Vidare har visats att Treg-cellerna var associerade med en långsammare sjukdomsprogression och förlängd överlevnad i en musmodell av ALS. Flera kliniska prövningar har visat lovande resultat för möjligheten att använda Treg-celler hos ALS-patienter.
I analysen inkluderade vi en kohort av 89 patienter med nydiagnostiserad ALS, mellan mars 2016 och mars 2020. Kliniska data hos studiedeltagarna erhölls genom det svenska kvalitetsregistret för motorneuronsjukdomar. Alla patienter följdes individuellt från diagnosdatum fram till dödsfall, användning av invasiv ventilation eller fram till den 7 oktober 2020, vid ALS Clinical Research Center vid Karolinska Universitetssjukhuset i Stockholm. Färskt blod och cerebrospinalvätska (CSF) samlades in från alla deltagare och med hjälp av flödescytometri kartlades den fenotypiska repertoaren av vissa pro- och antiinflammatoriska immunceller.
Vad kan immuncellerna berätta om sjukdomsförloppet vid ALS?
ALS är en sjukdom med stor variation av förväntad livslängd. Därför är det en fördel att ha tillgång till prognostiska faktorer som kan ge en bättre insikt om sjukdomsförloppet. Av denna anledning studerade vi först sambandet mellan immunbiomarkörerna och överlevnad vid ALS. Vi fann att andelen CD4+ T-celler av totalt levande celler i blod visade ett omvänt samband med överlevnaden för ALS-patienterna (HR=1,49, 95% CI [1,05-2,11]), där den skadliga effekten primärt drevs av CD4+-effektor-T-celler (HR=1,58, 95% CI [1,10-2,27]). I motsats till tidigare studier observerade vi inte ett starkt samband mellan totala andelen Treg-celler och risk för död. Vi fann dock att en hög kvot mellan aktiverad Treg (aTreg) och vilande Treg (rTreg) var associerad med en lägre risk för dödsfall (HR=0,63, 95% CI= [0,41-0,98]) vilket tyder på att den skyddande rollen hos Treg-celler som tidigare noterats, sannolikt kan hänföras till aktiveringsstatusen.
