SVAR på replik från den neurokirurgiska föreningen

SVAR på replik från den neurokirurgiska föreningen
Neurologi i Sverige 4/2016, ARUBA-studien från ESOC
Repliksvar text version 1, 2016-10-27:

Varje gång man är osäker huruvida man ska behandla eller inte bör man randomisera

Den bästa medicinska kunskapen kommer från randomiserade, kontrollerade studier (RCT). ARUBA (A Randomised trial of Unruptured Brain Arteriovenous malformations) [1] är den hittills enda RCT av icke-brusten arteriovenös missbildning i hjärnan (AVM). Svensk Neurokirurgisk Förening har framfört kritik mot studien och de hävdar att icke-rupturerade cerebrala AVM skall behandlas även efter ARUBA. I huvudsak anger de två argument som jag har fått möjlighet att bemöta.

Men innan jag svarar på detta är det viktigt att rekapitulera vad ARUBA handlar om. Syftet med ARUBA var att jämföra medicinsk behandling med intervention (kirurgi, endovaskulär intervention, strålbehandling eller en kombination av behandlingar) i de fall det förelåg klinisk jämvikt (clinical equipoise). Begreppet klinisk jämvikt myntades 1987 av Benjamin Freedman [2] och innebär att det föreligger klinisk jämvikt när man inte vet vilken behandling som är bäst för en patient. I ARUBA:s fall innebar det att varje team endast randomiserade när man var osäker på vilken behandling som gynnade patienten. Studien handlar inte om graden av obliteration av ett AVM. I de fall teamet var säkert på att behandlingen skulle genomföras, då randomiserade man inte; detta gjordes bara i fall när man var osäker.

• Behandlingen som gavs i interventionsgruppen var otillräcklig och inte förenlig med internationella rekommendationer.

Svensk Neurokirurgisk Förening skriver att syftet med behandlingen ska vara en fullständig obliteration av AVM:et eftersom detta minskar risken för blödning. Detta förefaller logiskt, men i själva verket är graden av obliteration ett surrogatmått.

För patienten med AVM är det funktionsnedsättning, stroke och död som är betydelsefullt, inte graden av tätning av en kärlmissbildning.

ARUBA var en pragmatisk studie [3], dvs en studie som vill svara på hur en behandling fungerar i klinisk verklighet. Inom neurokirurgin varierar behandlingstraditionerna kraftigt, inte bara mellan länder, utan mellan olika center i ett litet land som Sverige. Detta var anledningen till varför man tillät varje center att avgöra behandlingen: Kirurgi, endovaskulär intervention, strålbehandling eller en kombination av behandlingar. För att spegla verkligheten. Bedömningen av klinisk jämvikt (clinical equipoise) varierar över världen och eftersom 39 center i 9 länder var aktiva i ARUBA är det sannolikt att flera olika traditioner finns representerade.

ARUBA har mött mycket aktivt motstånd från flera neurokirurger och det har säkert bidragit till att andelen som genomgick operation var låg. Gruppen där kirurgi ingick, med eller utan annan behandling, bestod av 22 patienter och antalet som enbart behandlades med kirurgi var låg, endast 7 individer [4]. Jag tycker att det är orättvist att anklaga ARUBA-prövarna för en låg andel kirurgi när de i själva verket välkomnade alla i studien och att prövarna från många håll möttes av motstånd. Det hade varit mycket mer konstruktivt att inkludera individer i studien.

• Studien hade en alltför kort uppföljningstid på endast 33 månader.

Resultaten vid 5-årsuppföljningen har presenteras i USA i februari [4] och i Europa i maj, men författarna till studien har ännu inte sänt in något manuskript [5]. Det som finns i litteraturen är artikeln från 2014 och jag delar Svensk Neurokirurgisk Förenings åsikt om att uppföljning på 33 månader är kort. Tyvärr saknar vi längre uppföljningar från flertalet randomiserade kontrollerade studier (RCT). Faktum är 33 månader längre än de flesta andra RCT inom neurosfären. Inom strokeområdet finns det bara en studie som följer patienter längre än 18 månader. De flesta avslutar efter 3 månader. Det samma gäller för studier av multipel skleros, där man ger potenta läkemedel som påverkar immunsystemet. Gruppen som leder ARUBA har ansökt men inte lyckas att få medel för att följa kohorten in i framtiden.

Vid läkemedelsstudier krävs det normalt två randomiserade, kontrollerade studier som pekar i samma riktning för att få en behandling godkänd. ARUBA visade att intervention ökade risken för skada; Numbers Needed to Harm (NNH) var 5 [4]. ARUBA var så entydigt positiv och jag skulle välkomna ytterligare en studie inom området, speciellt för patienter med Spetzler-Martin 1 och 2. Om en sådan skulle vara aktuell hoppas jag att svenska läkare kunde bidra med utformning och inkludering i denna studie. Varje gång man är osäker huruvida man ska behandla eller inte bör man randomisera.

Erik Lundström
Sektionsöverläkare i neurologi, strokeavdelning R15
Karolinska Universitetssjukhuset, Solna
[email protected]

REFERENSER

1. Mohr JP, Parides MK, Stapf C, Moquete E, Moy CS, Overbey JR, Salman RA-S, Vicaut E, Young WL, Houdart E, Cordonnier C, Stefani MA, Hartmann A, von Kummer R, Biondi A, Berkefeld J, Klijn CJM, Harkness K, Libman R, Barreau X, Moskowitz AJ. Medical management with or without interventional therapy for unruptured brain arteriovenous malformations (ARUBA): a multicentre, non-blinded, randomised trial. Lancet 2014; 383:614–621.

2 Freedman, B. Equipoise and the ethics of clinical research. N Engl J Med 1987: 317(3):141–145.

3. Ford I, Norrie J. Pragmatic Trials. N Engl J Med 2016 Aug 4; 375(5):454-63.
4. Staph C et al. A Randomized trial of Unruptured Brain AVMs 5-year outcomes by treatment modalities. Presentation at American Heart Association (AHA) 18 Feb 2016. http://professional.heart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_481657.pdf
5. Staph C. Personligt meddelat via e-post.