Snillen på Swemodis-möte spekulerar: Det absolut senaste om Parkinsonbehandling

Vad bättre kan man göra den sjätte november, på samma dag som minnet av slaget vid Lutzen 6:e november 1632, än att ta sig in från dopaminstadens brus i lärostaden Uppsala och delta tillsammans med 150 andra i SWEMODIS årliga konferens om Parkinsons sjukdom (PD)? En bra mix av deltagare från hela Sverige, där i år även systerorganisationen VfMD (Vårdföreningen för Movement Disorders) deltog med en arrangerad föreläsning.

Fullsatt både till antal deltagare och innehåll där detta referat och reflexioner är ett personligt axplock ur föreläsningsskörden. Per x 2 det vill säga, Per Odin, Lund och hans namne Per Svenningsson, Stockholm KI, från SWEMODIS styrelse välkomnade alla till mötet, som sympatiskt nog inleddes med en kort presentation av en representant från var och en av de deltagande åtta sponsorerna från industrin. En välkommen och uppskattad möjlighet att visa upp sig själva och sin produkt med möjlighet till fortsatt info med företagen i den anslutande lokalen. I all synnerhet som de nyaste produkterna inom PD området fanns på plats— Inbrija med levodopa som inhalatorpulver och en nyss lanserad analog tablettdispenser för Flexilev (levodopa 5mg). Första dagen hölls på svenska medan andra dagen fick auditoriet trimma sina språk-kunskaper då de internationella föreläsarna pratade engelska.

Håkan Widner, Lund gick igenom några möjliga felkällor och imitatörer till PD diagnosen som man bör ha i åtanke:

• Mb Bechterew
• Bilateral coxartros
• Ålderförändringar
• Essentiell tremor (ET)
• Alzheimer´s demens (AD)
• Läkemedel

Noterbart är att ET har visat sig ha en ökad risk att utveckla PD (OR 3,5). Viktigt är att värdera patientens medicinpalett för att utesluta Drug-induced Parkinsonism (DIP). Särskilt beaktande av anti-arrytmika/-epileptika/-depressiva/-hypertensiva. Associerande vanliga DIP symtom är bland annat förekomsten av andningsdyskinesier, dystoni, tics, dystoni. Mer än hälften av DIP patienten har symmetriska symtom men uppvisar även nedsatt luktförmåga.

Den subjektiva, kognitiva nedsättningen som kan förekomma vid PD diagnos har hos en femtedel visat sig vara felaktig och tycks normaliseras över tid. Här tycks stress, dålig sömn och depression kunna bidra. Vid första behandlingen med levodopa (LD) är det välkänt att patienten efter en inledande positiv effekt uppvisar en försämring, vilket patofysiologiskt förklarades med en övergående endogen nedreglering av dopamin (D).

Detta fenomen är tydligast för unga med tidig PD och det är viktigt att beakta att LD-effekten tar tid och inte är momentan. Gör inte för tidig utvärdering och informera patienten. En varningens tecken höjde Håkan Widner för att obetänkt testa patienten med levodopa. Noterbart är att många icke-motoriska symtom (NMS) kan svara bra på LD men tyvärr också att många NMS icke svarar på LD såsom dysfagi, lukt, visuell dysfunktion, kognition, somnolens, insomni, svettning.

PDs olika faserna Prodromal —Early-stage —Mid-stage— Late-stage med respektive olika terapier belystes av Dag Nyholm, Uppsala. ”There is no PD” utan det är snarare ett komplext syndrom. Och generellt gäller att behandla direkt med preparat och vänta inte. Vid terapi-start vid PD föreslog D.N.:

• < 50 år: dopaminagonist (DA), LD, MAO-Bi
• 50–75 år: LD/DA, MAO-Bi
• >75 år: LD

Sverige har en tradition av LD konservatism och mindre DA då den tidigare påstådda skyddande DA effekten ej har visats. LD uppvisar oftast bäst initial effekt av PD terapierna och seponeras sällan pga biverkningar t sk fr DA. Historiskt föreligger det också stora variationer i LD doser mellan 200-4400 mg/dag. Det har dock tidigare varit en viss kontrovers om LD toxicitet i ”in vitro”-studier där höga LD koncentrationer visat sig ha orsakat degeneration av odlade DA neuron. Vanligt är dock att starta terapi med LD 50-100mg i 3-dos, vilket fick en kommentar från auditoriets nestor Sten Magnus Aquilonius, Uppsala att istället överväga att starta med LD i 6-dos då det i studier visat sig ge färre komplikationer på längre sikt. Här får man då beakta compliance och följsamhet till denna tidsmässigt besvärligare terapi och fr a patientens val och bekvämlighet. Värt att känna till är också att om man delar/bryter en LD-tablett i en ¼ för att erhålla en lägre dos, så risker man att erhålla 30 % fel dos.

Om och när dosglapp uppträder kan dessa hanteras på olika sätt där man försöker åstadkomma CDS (continuous dopaminergic stimulation) eller snarare CDD (continuous drug delivery):

• Fraktionera medicinen
• Addera MAO-Bi
• Addera DA
• Nattbehandling

Vid dyskinesier:

• Minska dosen
• Fraktionera
• Kombinera flera terapier
• Addera amantadin

Vid late-stage är det viktigt att inse att medicinen alltid har effekt men det är viktigt att beakta andra läkemedel, interaktion och att den åldrande hjärnans ökade känslighet medför ökad risk för biverkningar.

De olika formuleringsprinciperna av terapierna är:

• MadoparkQuick och Flexilev är lösliga
• Madopark och Sinemet Depot
• Sifrol och Requip Depot
• Neupro plåster
• Inbrija (levodopa) inhalation
• Produodopa, apomorfin
• Duodopa, Lecigon

Biverkningarna kan initialt bestå i illamående/aptitförlust medan på längre sikt framstår överrörlighet, BT-fall, hallucinationer, motoriska fluktuationer och impulsstörningar som mest uttalade. Nu, som tidigare, framstår LD som bästa terapin och det spelar ingen roll på längre sikt hur man börjar utan individanpassning och uppföljning är nyckelord.

Icke ovanliga problem vid PD

Impulskontrollstörningarna togs upp av Anders Håkansson, Malmö som angav att det är ett icke-ovanligt problem vid PD och föreligger hos 9 % medan enbart hos1,6 procent i befolkningen i övrigt. Vanligast tycks spelberoende vara men hypersexualitet, shopping, binging förekommer. Riskfaktorer för impulsstörningar och de allvarligare konsekvenserna tycks vara följande:

• Yngre män.
• Ogift.
• Rökning.
• DA.
• Hobbyism.
• Hereditet.
• Rökning.

Terapin består i att byta läkemedel, minska dos, bio-psykosocial terapi, opiodantagonist. Skulle man göra något olämpligt/kriminellt pga sådana symtom lär man inte ha någon form av juridisk immunitet menade man som svar på en fråga från publiken. En av deltagarna, tillika PD patient, angav att hen startat med DA och fick info om att hen kunde få hypersexualitet som biverkan. Hon väntade då med att ta medicinen till semestern och tog då låg dos och fick inga biverkningar. Men 3 år senare då hon började med LD uppträdde biverkningar !

Psykisk ohälsa

Ångest och depression tycks förekomma hos 1/3 av PD och kan förekomma under hela sjukdomstiden men kan ändra sin skepnad under processen angav Per Svenningsson, Stockholm. Etiologin är ej helt utredd och mångfacetterad och har en stor påverkan på QoL.

Risken för ångest och depression ökar hos följande patientgrupper:

• Yngre.
• Kvinnor
• Tidigare depression.
• Nedsatt kognition.

Behandlingen består i att optimera PD terapin och överväga en DA och kanske Azilect. Är det även en komponent av ångest föreslås KBT, SSRI(paroxetin). Sömnstörning kan hanteras med Mirtazapin, amitryptilin. Smärtkomponenter behandlas med SNRI (duloxetin, venlafaxin) och amitryptilin. Svår depression kan ha mycket snabb och god effekt av ECT, men bör ej ges vid samtidig kognitiv nedsättning. På senare tid angav P.S. att Ketamin mot depression getts med snabb effekt och en ganska lång effektduration på någon månad. Även hallucinogenen psilocybin har använts, där det framkallar hallucinationer och setts minska depression med en effektduration även då på någon månad.

Filip Bergquist, Göteborg, hade en genomgång av de olika pumpterapierna och visade studieresultat från en jämförande studie mellan pumpbehandling med apomorfin(APO) vs levodopa(LCIG). Förbättringar i PD-skalan UPDRS visade likartade förbättringar, men LCIG hade bättre effekt på GI- och UG-besvär. APO hade å andra sidan bättre effekt på humör men mer risk för impulskontrollstörning och somnolens. Det tycks som att nästa 1/5 slutar  terapin pga sidoeffekter medan få med LCIG slutar, men kan ha problem med stomat.

Ett farmakologiskt problem med LD är att det krävs stora mängder vätska för att lösa upp det — 1-2 liter krävs för att lösa upp 1500 mg LD. Genom ett galeniskt arbete tog man fram fosLD som ger en ökad löslighet och därmed möjlighet att injicera subkutant med en måttlig, hanterbar dos. Erfarenhetsmässigt har man funnit problem med en drop-out på 30-40%, tendens till hallucinationer, hudreaktion vid insticksstället, B-vitaminbrist. Vid högre doser än 0,45 ml/ tim kan det hanteras med tillägg av COMT-hämmaren opikapon, som har fördelen att ges 1×1.

En av de senaste terapierna för avancerad PD är MRgFUS(MR -guided fokuserat ultraljud) som egentligen är en gammal princip med radiofrekvens-terapi angav Patric Blomstedt, Umeå. Det är samma selektionskriterier som för DBS vid essentiell tremor, som för närvarande är huvudindikationen. Det är OK med gamla/sköra patienter, en hjärna i dåligt skick/atrofi på MR, balansstörning (om patienten kan acceptera riskerna) men man måste kunna ligga i MR-kameran i cirka 2 timmar. Patienten får inte ha för poröst skallben, vilket föreligger hos 20 procent, och vara villig att raka skallen. Ej heller är uttalad axial tremor eller bilateral terapi lämplig — då rekommenderas i stället DBS. Nackdelen är den irreversibla, lesionella processen som dock kan bedömas/hanteras under behandlingen t sk fr DBS där man kan bedöma/hantera efter operationen. Det är en incisionsfri, snabb, relativt billig terapi med kort sjukhustid, låg risk för blödningar, infarkter eller infektioner. MRgFUS kan sägas vara botande från symtomen efter en bra behandling t sk fr DBS som enbart gömmer symtomen och kräver en livslång terapi. Man har utfört ett 40-tal behandlingar och funnit god effekt hos ¾ och där enbart 1/10 haft bestående biverkan.

Ojämförbara komplikationer

Konträrt till denna terapi föreläste Göran Lind, Stockholm om DBS och menade att det är som att jämföra äpplen mot päron om man jämför komplikationer mellan DBS och MRgFUS. Rimligen torde yngre patienter med tremor vara lämpligare för DBS än äldre då långtids-effekterna ej är klarlagda och med hänsyn till eventuella permanenta komplikationer. Både vid stimulering med DBS och lesioner har man samma målpunkter i hjärnan dvs thalamus(ViM), nucleus subthalamicus(STN) och globus pallidus(Gpi). De axiella PD-symtomen freezing, posturala symtom, hesitering, fall och dysartri svarar vanligen inte på DBS och är inte en aktuella för DBS-terapi. Nackdelarna med DBS är att det är kostsamt materiellt och personellt, kräver många polikliniska återbesök, batteribyten och magnetiska fält.  Riskerna vid DBS kan vara:

• Infektion.
• Blödning.
• Talstörning.
• Gångstörning, depression.
• Reversibla sidoeffekter.

Parkinsons kan öka – möjliga orsaker och åtgärder

Karin Wirdefeldt, Stockholm bejakade själv sin rubrikfråga om prevalensen av PD ökar. Orsakerna är mångfaldiga såsom:

• Åldrande befolkning.
• Industrialisering, urbanisering.
• Befolkningsökning.
• Fler diagnosticerade med bättre sjukvård, ökad överlevnad.
• Högre kvalitet på prevalensstudier.
• Ökad incidens.

Wirdefeldt besvarade också frågan om /hur man kan bromsa prevalensökningen av PD:

• Växtgifter, kemikalier.
• Luftföroreningar.
• Ökad förståelse för påverkbara faktorer.
• Hälsosamma levnadsvanor, arbetsförhållanden, boende.
• Prevention av andra sjukdomar.

Wirdefeldt menade dock att det inte finns tydliga data på att incidensen ökar.

Gen och miljö är alltid aktuella ämnen när det gäller sjukdomar i allmänhet och naturligtvis även för PD förelästes av Maria Swanberg, Lund. En intrikat genomgång där en kort version kan noteras som:

RISKFAKTORER                                         SKYDDANDE FAKTORER

Ålder                                                                    Koffein

Manligt kön                                                        Tobak

Bekämpningsmedel                                        Ibuprofen

Mjölkprodukter                                                  Fysisk aktivitet

Huvudtrauma                                                    Höga urinsyranivåer

Kardiovaskulär dysautonomi kan vara ett stort problem vid parkinsonism och när det gäller ortostatisk hypotension (OH) förekommer det i 30 procent vid PD och 80 procent vid MSA angav Alessandra Fanciulli, Österrike. Det ökar risken för fall, ger en försämrad gång/hastighet, kan ge kognitiv nedsättning pga nedsatt cirkulation och kan ha en stor påverkan på ADL.  Hälften av patienterna med OH har också nattlig hypotension. Den övergående/transienta OH visar sänkt BT > 40/20 inom 15 sek efter stående och normalisering inom 30 sek. Klassisk OH uppstår inom 3 min med sänkt BT   > 20/10 eller systoliskt BT   < 90. Det fördröjda/delayed  OH uppvisas vid ett BT-fall         > 20/10 efter 3 min stående. Paltkoma eller det allvarligare post-prandial hypotension uppvisar ett BT-fall > 20 eller systoliskt BT < 90 inom 2 timmar efter matintag. Tränings-/exercise hypotension definieras som systoliskt BT-fall > 10.

Terapin kan ses i flera steg:

• Behandla ev. infektion, anemi
• Reducera BT-mediciner
• Öka salt/vätskeintag
• Högre huvudända på sängen nattetid
• Kompressionsstrumpor
• Farmaka: Midodrin, Florinef, Droxidopa, Effortil, Pyridostigmin

Vid postprandial hypotension rekommenderas fraktionering av måltider med fler, mindre måltider/dag, undvika alkohol och kolhydratrik mat, men gärna koffein.

Biomarkörer för sjukdomar är ett hett område och för PD handlar det om synuklein-baserade markörer och synuklein-aggregat sade Andrew Siderowf, USA. Genom hudbiopsi, likvor med SAA-synuklein och MR kan man få diagnostiskt stöd för diagnos men också i viss mån differentiera mellan olika neurodegenerativa åkommor. Hudbiopsiernas alfa-synuklein tycks också variera på olika lokaler i kroppen. Det kan även vara alfa-synuklein positivt hos icke-PD personer där dock av dessa småningom utvecklar neurodegenerativ sjukdom och andra inte. Eller så utvecklar alla dessa sjukdom bara de lever tillräckligt länge. Och man kan spekulera i om inte alla människor kommer att utveckla en neurodegenerativ sjukdom bara man lever tillräckligt länge och inte avlider av någon annan sjukdom dessförinnan.

Annan teknik att objektivisera parkinsonism är imaging var ämnet för Nils Schröter, Tyskland. MR FDG-PET, tau/alfasyn-PET är några av dessa som kan stödja diagnosticeringen, följa terapeutiska svaret och monitorera sjukdomsprogressionen.

Återkommande sväljproblem

Gastrointestinal dysfunktion och särskilt dysfagi belystes av Tobias Warnecke, Tyskland som engagerat tycktes dubbla upp sin talhastighet och närmast tala även på inandningen för att hinna med allt han hade att berätta. Sväljningen är en mycket intrikat process och dysfagi förekommer i alla stadier av sjukdomen men är ofta ej diagnosticerad. Patofysiologin med trafiken med alfa-synuklein förekommer i hela GI-kanalen och tycks ge det kliniska symtomkorrelatet. Det kan handla om oro-faryngeal festination, som gör att matintag tar lång tid och patienten går ner i vikt eller oro-faryngeal tremor. Det bör behandlas med optimering av den dopaminerga terapin och logoped-terapi. Det kan även finnas hypomotilitet i esofagus som inte är ett problem när man står/ sitter men uppstår i liggande. Den vanligt förekommande obstipationen och långsamheten i peristaltiken kan sin tur leda till en ”medication overload” när det förväntade terapeutiska svaret uteblir.

En annan autonom störning är urinblåsebesvär som förekommer i form av nokturi hos 60 procent och som urgency hos 53 procent angav Lalesh Panickler, England. Besvären förekommer i alla stadier av PD och ökar med ökande svårighet. Terapin handlar om att optimera dopaminerg terapi; försiktighet med anti-muskarina läkemedel på grund av dess kognitiva sidoeffekter; Betmiga; desmopressin med observans över tid på grund av eventuellta biverkningar; tibial nervstimulering; botox. DBS har också visat sig ha viss effekt även om det inte är en indikation i sig.

Risken att utveckla demens vid PD (PDD)är 3,5 ggr högre än annars hävdade Jaroslaw Slawek, Polen. En sen PD debut medför ökad risk för PDD, medan en tidig PD debut ökar risken för dyskinesier. Betydelsen av PDD är viktig då:

• Ökad risk för fall
• Ökad sannolikhet för institution
• Ökad mortalitet
• Sämre QoL
• Fler neuropsykiatriska symtom
• Exkluderade från många avancerade PD terapier

Terapeutiskt lär man applicera liknande strategi som vid AD och hjärt-kärlsjukdomar med reglering/normalisering av BT, glukos, blodfetter, vikt, fysisk aktivitet, ingen rökning/alkohol. Och  undvika anti-muskarina mediciner vid PD. Värt att pröva är att insätta kolinesterashämmaren rivastigmin i likhet med AD terapi för att förbättra kognitionen.

Visst är hyposmin vid PD fortfarande relevant menade Heinz Reichmann, Tyskland på videodistans. Det förekommer hos nästan alla PD patienter och varierar ej med ON/OFF,  är bilateral även om motoriken är unilateral och är oberoende av mediciner. Lukten kan testas med UPSIT eller ”sniffing sticks” med olika koncentrationer och dofter där identifikations- tröskeln tycks mest påverkad. Anekdoniskt berättade han om att i Kina hade man tränat hundar att identifiera/diagnosticera personer med PD genom att låta dem sniffa på patienternas svett med 91 % sensibilitet och 95% specificitet på diagnos! Och de med negativt utfall utvecklade långt senare PD ! Med dessa data skulle man kunna tänka sig att en patient framöver skulle kunna skicka ett svettprov till lab/hund för att diagnosticera/frikänna PD !

Sjukdomens slutfas

Terapeutiskt finns inte särskilt mycket att erbjuda, men rasagilin har haft en viss effekt på hyposmin hos PD av tremortyp. Men även DBS har haft en viss effekt med en ökad diskriminationsförmåga, men ej tröskelnivån. Och för den som har luktsinnet i behåll så har ju luktsinnet en fördel, eller nackdel, versus synsinnet— man kan inte att blunda eller blinka bort det.

Får patienten leva tillräckligt länge så hamnar PD och atypisk PD(APD) i palliativ fas angav Michela Garon, Italien. Hon menade att palliativ terapi (PC) handlar om:

• Symtombehandling.
• Plan för framtiden.
• Anhörigstöd.
• Göra olika terapier med hänsyn till osäkerheten.
• Hantera sorg, ilska, skuld.

Särskilt problematiskt är det vid APD och speciellt MSA, som är mer oförutsägbarai progress än PD. Därmed även den belastning som liknar den vid avancerad cancer med potenta symtomlindrande mediciner och en stor anhörigbelastning, men framför allt med mer neuropsykiatriska problem. M.G. menade att det var viktigt att medvetandegöra PC för såväl patient, vårdpersonal som anhöriga och veta när och hur man ska initiera PC.

En icke oväsentlig diffdiagnos till PD är NPH (normaltryckshydrocephalus) menade Mats Tullberg, Göteborg. Den sekundära NPH med kända orsaker såsom SAH, huvudtrauma, meningit, hjärntumör och stroke kräver sin egen terapi. Den primära, idiopatiska NPH är vanligast, är åldersrelaterad, är vanligast > 60 år och har ofta vaskulära faktorer. Symtomen är de typiska:

• Gångstörning.
• Balansstörning.
• Kognitionsstörning.
• Blåsstörning.

Diagnosen är en kombination av:

• Klinik.
• MRI/CT.
• Tap test(30-50).
• Lumbar drainage(48-72 timmar).

Medicineringens rättigheter

De kompetenta, pedagogiska föreläsarna med intressanta ämnen, väl balanserat av organisationen som lyckats rekrytera dessa goda ”parkinsonologer” både från Sverige och utlandet anser jag graderade upp konferensen till en hög nivå, väl i paritet med internationellt möte. Den avslutande ”matchen” med ”pros and cons” avseende starten av terapi med antingen levodopa(LD) eller dopamin(DA) med pro-LD Anders Johansson, Stockholm, i ena ringhörnan och pro-DA Dag Nyholm, på hemmaplan i andra var övertygande i argument från båda håll. Åtta rättigheter vid medicinering togs upp från en kombattant, som nog båda kombattanterna torde kunna hålla med om:

• Rätt person.
• Rätt medicin.
• Rätt tid.
• Rätt dos.
• Rätt administrering.
• Rätt position.
• Rätt dokumentation.
• Rätten att avstå.

Ena kombattanten kastade in sin sekond till hjälp för att stärka sin sak i form av en AI (artificiell intelligens) rekommendation/argument av sitt läkemedel —väl medveten om att det nog var under Plimsollmärket i argument talande för sin sak i matchen! Och någon härdsmälta av argument åt ena eller andra sidan blev det inte. Men båda torde nog kunna enas om att—”The duty is to do good”. Och vem vann då matchen? LD eller DA? Jag tror nog att ”the jury is still out”!

Text: Johan Lökk