I en ny studie har svenska forskare utvecklat en avancerad human cellbaserad hjärnmodell som möjliggör detaljerad analys av hur intraventrikulär blödning påverkar neurala stamceller. Resultaten visar att en antiinflammatorisk intervention kan minska skadorna, vilket pekar på en möjlig terapeutisk strategi.
Studien, publicerad i Advanced Science, bygger på en så kallad Subventricular Zone-on-a-Chip-modell, konstruerad av levande mänskliga hjärnceller differentierade från stamceller. Modellen efterliknar den subventrikulära zonen, ett centralt neurogent område i den utvecklande hjärnan. Arbetet är ett samarbete mellan forskare vid KTH, Karolinska Institutet samt universiteten i Lund och Malmö, i samverkan med internationella partners.
Foto: Gregg Bekke/KTH
Forskarna visar att när röda blodkroppar tar sig in i den subventrikulära zonen och bryts ned, induceras en kraftig inflammatorisk respons. Nedbrytningsprodukterna leder till förhöjda nivåer av interleukin-1 (IL-1), vilket stör stamcellernas normala beteende.
– Dessa proteiner skickar starka signaler som får neurala stamceller att sluta bete sig som stamceller. I stället för att förbli flexibla och redo att utvecklas till olika typer av hjärnceller, börjar stamcellerna förändras för tidigt eller slutar växa helt, säger Anna Herland, professor vid forskningscentret AIMES på KTH och Karolinska Institutet.
Intraventrikulär blödning innebär att blod läcker in i hjärnans ventrikelsystem, där skyddande mekanismer snabbt överbelastas. Röda blodkroppar lyseras och frisätter hemoglobin och andra proinflammatoriska molekyler, vilket aktiverar gliaceller och förstärker den inflammatoriska miljön.
– Blod och dess nedbrytningsprodukter orsakar en kraftig inflammatorisk reaktion i hjärnans stödjeceller, gliaceller, som egentligen ska skydda, ge näring och reparera hjärnan, säger Anna Herland.
Till skillnad från tidigare studier baserade på djurmodeller gör den nya plattformen det möjligt att studera dessa processer i ett system som nära återspeglar human neurobiologi. Modellen användes även för att testa en IL-1-antagonist, som dämpade inflammationen och delvis bevarade stamcellernas funktion.
Parallella experiment med cerebrospinalvätska från patienter med intraventrikulär blödning visade en liknande men mindre uttalad påverkan, vilket forskarna kopplar till lägre koncentrationer av toxiska nedbrytningsprodukter och närvaro av tillväxt- och antiinflammatoriska faktorer.
– Det här är en av de mest komplexa in vitro-modeller jag har konstruerat och sett, säger Anna Herland. Att vi kunde återskapa alla dessa interaktioner är fantastiskt. Att vi dessutom ser relevanta svar både på simulerade förhållanden och patientprover är väldigt viktigt, eftersom det i dagsläget inte finns någon etablerad behandling för dessa patienter.
Forskargruppen planerar nu att vidareutveckla modellen för att studera olika grader av skada och systematiskt testa ytterligare potentiella behandlingar.
– Vi hoppas kunna testa fler behandlingar som kan vara ännu effektivare än den vi har undersökt, säger Anna Herland.
Här är studien: Subventricular Zone-on-a-Chip: A Model to Study Neurogenesis Disruption in Neonatal Intraventricular Hemorrhage. Advanced Science.
