Oväntad roll hos vaskulära celler vid ALS- neurodegeneration
Amyotrofisk lateralskleros (ALS) är en allvarlig degenerativ neuromuskulär sjukdom med okända orsaker. Neuronerna som styr musklerna går gradvis förlorade, vilket leder till förlamning och så småningom till döden, ofta på grund av andningssvikt, inom två till fem år från diagnosen. Även om de definierande diagnostiska egenskaperna hos ALS fokuserar på degenerering av övre och nedre motorneuroner, förblir ursprunget till sporadiska sjukdomssymtom mycket debatterat inom neurovetenskapen. Forskare vid Karolinska Institutet har nyligen upptäckt att perivaskulära fibroblaster blir aktiva före uppkomsten av neuroinflammation och neuronal celldöd vid ALS. Läs mer i denna artikel av Dr Sebastian Lewandowski, Karolinska Institutet.
ALS-patienter har en mycket varierande förväntad livslängd, vilket komplicerar tolkning och design av kliniska prövningar. Denna kliniska variation beror sannolikt på en underliggande komplexitet av celltypsfunktioner inom det centrala nervsystemet, vilket kan modifiera nettoöverlevnaden. I motsats till de ofta analyserade mekanismerna inom neuronerna, studerar vi celler i hjärnans blodkärl. Då hjärnans blodkärl levererar syre och näringsämnen och tillåter immuncellinfiltration, kan de sannolikt påverka tidpunkten för sjukdomsdebut och överlevnad hos ALS-patienter. Min forskargrupp har nyligen upptäckt att perivaskulära fibroblaster blir aktiva före uppkomsten av neuroinflammation och neuronal celldöd vid ALS.1
Vi visade att dessa fibroblaster stör cerebrala blodkärlsstrukturer och att ökningen av specifikt fibroblastprotein SPP1 i blodplasma hos ALS-patienter kan ge en bättre förutsägelse av kort överlevnad än ökningen av etablerade neurofilament-härledda biomarkörer.
HJÄRNANS BEROENDE AV BLODKÄRL
Hjärnans funktion är beroende av konstant och exakt blodflödesdynamik, eftersom den har det högsta behovet av energi men saknar förmågan att lagra denna. Aktiva neuroner och astrocyter kommunicerar med blodkärl och modulerar flödet i en process som kallas neurovaskulär koppling. En avbruten kommunikation mellan nervceller och kärl kan därför få dramatiska konsekvenser vid neurodegenerativa sjukdomar.2,3 Oberoende grupper har visat att hjärnor hos ALS-patienter visar tecken på minskat blodflöde,4 minskat glukosupptag,5 samt ökade perivaskulära utrymmen6 och infiltration7 som korrelerar med sjukdomens svårighetsgrad.
Dessa kliniska symtom tyder på att vaskulär skada uppstår i hjärnan hos ALS-patienter, men dess cellulära mekanismer förblir mestadels oförklarade. I en frisk hjärna hålls vaskulära celler samman i en tät funktionell enhet och interagerar direkt med astrocyter och neuroner. Våra resultat tyder på att blodkärlen i tidiga stadier av ALS blir störda av förstorade perivaskulära utrymmen och att deras kontakt med andra hjärnceller går förlorad. Detta ökade avstånd mellan kärl och astrocyter kan leda till minskat blodflöde, glukosupptag och kan intensifiera svårighetsgraden av ALS.
