Nya mål för att blockera neuron-tillgliom- synapser i glioblastom
En banbrytande studie som nyligen publicerades i Nature Communications1 har visat att DNA:s tredimensionella organisation kan påverka utvecklingen av den aggressiva hjärntumören glioblastom. Silvia Remeseiro, lektor vid Umeå universitet, och hennes forskningsgrupp har identifierat faktorer som glioblastom använder för att svara på neuronsignaler och därmed växa och sprida sig. Denna upptäckt banar väg för vidare forskning om nya behandlingar mot glioblastom.
Nervsystemet reglerar olika cellpopulationer från embryonal utveckling och under hela livet. Nu framträder nervsystemet också som en kritisk regulator av cancer: Nervsystemets aktivitet kan kontrollera cancerinitiering och kraftfullt påverka cancerutveckling och metastas. Precis som nervsystemet kan reglera cancerprogression, kan cancer också påverka nervsystemets struktur och funktion. Interaktioner mellan nervsystemet och cancer förekommer både i den lokala tumörmiljön och systemiskt. Neuroner och gliaceller kommunicerar direkt med maligna celler i tumörmiljön genom parakrina faktorer och i vissa fall (till exempel glioblastom) genom neurontill- cancercell-synapser.
När det gäller tumörer i det centrala nervsystemet, är glioblastom den vanligaste typen av hjärntumörer bland vuxna och också den mest dödliga och aggressiva. I dag finns ingen botande behandling och överlevnadsprognosen har inte förbättrats avsevärt under de senaste decennierna. Patienter med glioblastom har vanligtvis en överlevnad på ungefär ett år efter diagnos. Med nuvarande behandlingar, som inkluderar kirurgi, strålbehandling och kemoterapi, är bara 4 procent av patienterna fortfarande vid liv 5 år efter diagnos.
Upptäckten att neurogliomala synapser förmedlar elektriska signaler till tumörceller och driver tumörprogression har revolutionerat hjärncancerforskningen de senaste åren.
I det centrala nervsystemet påverkas cancerutveckling av interaktioner mellan neuroner och tumörceller (det vill säga gliomceller). Neuronal aktivitet främjar gliomprogression genom aktivitetsreglerad utsöndring av parakrina tillväxtfaktorer, inklusive NLGN3, IGF-1 och BDNF, och elektrokemisk kommunikation medierad av synapser mellan neuroner och gliomceller, så kallade neurogliomala synapser, samt via kaliummedierad ström mellan gliomceller [Figur 1].
Neurogliomala synapser är äkta synapser mellan neuroner och gliomceller som vidarebefordrar neuronal aktivitet till tumörcellerna genom AMPAreceptorer. Neurogliomala synapser ger således glutamatergisk synaptisk signalering mellan neuroner och gliomceller som främjar både tumörcellsproliferation och -invasion [Figur 1]. Förutom att driva tumörutveckling kan synaptisk signalering inducera bildandet av tumör-mikrotuber och accelerera invasion av tumörceller genom att utnyttja neuronala migrationsmekanismer.
Dessa elektrokemiska signaler förstärks i ett gliomnätverk som sprider kalcium (Ca2+)-signaler. I detta nätverk är gliomceller kopplade till varandra genom mikrotubuli med ”gap junctions”. Förutom andra funktioner, kan gliomnätverket förstärka och synkronisera depolariserande strömmar i tumörcellsnätverket via centrala pacemaker-celler. Detta resulterar i en rytm av periodisk depolarisering som liknar hjärtslag i tumören. Dessa är viktiga för tumörtillväxt. Membrandepolarisering är ett fenomen som främjar gliomcellsproliferation genom mekanismer som återstår att förstå.
Gliomceller kan i sin tur frisätta synaptogena proteiner (till exempel glypican- 3 och TSP-1) som främjar neuronal hyperexcitabilitet och funktionell ombyggnad av neurala kretsar, vilket ökar neuronaktiviteten i tumörmiljön och främjar gliomprogression.
Att förstå dessa viktiga interaktioner mellan neuroner och gliomceller kommer att vara avgörande för att förbättra prognosen för en så svårbehandlad cancersjukdom som glioblastom.
DNA:S 3D-ORGANISATION PÅVERKAR TILLVÄXTEN AV DÖDLIGA HJÄRNTUMÖRER
Inom cancergenomik har fokus traditionellt varit på att söka efter mutationer i viktiga cancerrelaterade gener. Genome Wide Association Studies (GWAS) har visat att de flesta mutationer som ökar risken för cancer finns i de delar av DNA som inte innehåller gener men kan påverka hur gener fungerar. Det beror på att DNA innehåller så kallade enhancers, ”switchar” som ser till att rätt gener slås på i rätt celler vid rätt tidpunkt. En noggrann kontroll av genutrycket är avgörande för cellers normala funktion. Om det finns fel i dessa enhancers uppstår förändringar i genuttrycket, vilket på sikt kan leda till cancer eller andra sjukdomar.
