Nya insikter om sjukdomsprocessen hjälper oss förstå Alzheimers komplexitet
Att förstå vilka proteiner som är viktiga för Alzheimers sjukdom är avgörande eftersom det hjälper oss att förstå de mekanismer som driver sjukdomen och det kan också hjälpa oss att utveckla nya behandlingar. I sin avhandling fokuserar Michael Axenhus, läkare och doktorand vid Karolinska Institutet, på proteiner som påverkar sjukdomsutvecklingen. Läs mer i denna artikel.
Alzheimers sjukdom är känd för sin komplexitet, och dess multifaktoriella ursprung gör det svårt att identifiera och karakterisera de proteiner som är involverade i dess reglering. Den breda acceptansen av betaamyloidhypotesen, som fokuserar på rollen av betaamyloidplack, har inspirerat till behandlingar som syftar till att minska betaamyloidnivåerna. Men den här ansatsen räcker inte på egen hand. Vi har under flera års tid koncentrerat oss på att identifiera proteiner som är avgörande i de presymtomatiska stadierna av Alzheimers sjukdom, vilket erbjuder en unik inblick i sjukdomsutvecklingen.
PROTEINFÖRÄNDRINGAR OCH NEUROLOGISKA PROCESSER
I en nylig avhandling från Karolinska Institutet beskriver vi betydande förändringar i specifika proteiner och nervprocesser i samband med Alzheimers sjukdom.
En av de mest anmärkningsvärda upptäckterna gäller proteinet huntingtin. Studierna visade att huntingtin var förhöjt i såväl hjärnor hos alzheimerpatienter som i musmodellen AppNL-F/NL-F innan bildandet av betaamyloidplack. Detta resultat tyder på att huntingtin kan spela en tidig reglerande roll i Alzheimers sjukdom. Proteinet var särskilt rikt i hjärnregioner som är avgörande för minnes- och kognitionsfunktioner.
En annan betydelsefull upptäckt involverade DEAD Box Helicase 24 (DDX24), som visade sig vara kraftigt förhöjt i hippocampus och cortex hos alzheimerpatienter. DDX24 fanns i överflöd i nervceller och tyder på dess potentiella påverkan på sjukdomsutvecklingen. Intressant nog visade studierna att det hade kopplingar till betaamyloid och metabolism av betaamyloids föregångare amyloid precursor-protein, vilket indikerar ett tidigare okänt samband mellan dessa viktiga faktorer i alzheimerpatologi.
HUNTINGTIN I HJÄRNAN HOS ALZHEIMERPATIENTER
Vi använde oss av en multimodal metod där vi kombinerade proteinanalys, bioinformatik och mikroskopi för att identifiera intressanta proteiner som kan spela en reglerande roll i sjukdomsförloppet i en höggradigt relevant djurmodell för Alzheimers sjukdom som kallas AppNL-F/NL-F. AppNL-F/NL-F producerar höga nivåer av betaamyloid-42 men orsakar inte artefakter på grund av överuttryck av amyloid precursor-protein, vilket är ett vanligt problem med andra mycket mer vanliga transgena musmodeller.
Vi utförde proteomik på hjärnhomogenat från hippocampus och cortex hos AppNL-F/NL-F-möss vid olika tidpunkter och analyserade sedan datan med bioinformatik och avancerad mikroskopi. Huntingtin identifierades som en sjukdomsregulator i hippocampus och cortex hos AppNL-F/NL-F-möss. Skillnaderna i huntingtin är som störst i yngre möss medan det hos äldre möss inte fanns någon skillnad i huntingtinuttryck. Vi fann även förhöjda nivåer av huntingtin i cellkroppen samt en tydlig frånvaro av huntingtin i cellkärnan.
