Neurokemisk forskning ger nya möjligheter att utveckla läkemedel för behandling av nervgasförgiftning
Nervgaser är kemiska stridsmedel som utövar sin toxiska verkan genom att förhindra terminering av kolinerg signalering. Behandlingsmetoder och motgifter som står till buds för att häva nervgasförgiftning börjar bli till åren och har många begränsningar. Ett forskarlag vid Totalförsvarets forskningsinstitut, FOI, avdelningen för CBRN-skydd och säkerhet, berättar här om sina studier som syftar till att förnya motmedelsforskningen, och på sikt bidra till utvecklingen av förbättrad behandling av nervgasförgiftning.
Kolinerga neuron styr flera basala kroppsfunktioner och medverkar till fysiologisk homeostas. I CNS har kolinerg signalering betydelse för bland annat minne och inlärning, och modulering av neuronens aktivitet. Kolinerga signaler används också av motorneuron som kontrollerar kontraktion av glatt muskulatur, reglerar sekretion och styr muskelrörelser.
Signalsubstansen i det kolinerga nervsystemet är acetylkolin som frisätts ur presynaptiska neuron och stimulerar receptorer på anslutande nerveller muskelceller. Den kolinerga signalen termineras av enzymet acetylkolinesteras som ansvarar för att avsluta aktiveringen av de postsynaptiska receptorerna genom att mycket effektivt katalysera hydrolys av acetylkolin till kolin och acetat [Figur 1].
1 Acetylkolinesterasinhibitorer såsom pyridostigmin och donepezil har klinisk användning för att öka halten av acetylkolin i synapsen vid sjukdomar som exempelvis myastenia gravis och Alzheimers sjukdom. Potenta irreversibla acetylkolinesteras-inhibitorer som permanent förstör enzymets funktion kan emellertid orsaka mycket allvarliga förgiftningar. Ett exempel är exponering för organofosforbaserade pesticider (bekämpningsmedel) där förgiftningar årligen leder till ett stort antal dödsfall, framför allt i utvecklingsländer.
2 Kemiska stridsmedel av nervgastyp, såsom sarin, tabun och VX, är också acetylkolinesteras-inhibitorer och
inaktiverar enzymet effektivt genom att binda dess katalytiska centrum kovalent [Figur 2]. Vid exponering av en acetylkolinesteras- inhibitor ansamlas acetylkolin i synapserna vilket utlöser en kolinerg kris. Vanliga symtom är mios, hypersekretion, bradykardi och kramper. Trots att kemvapenkonventionen förbjuder användning av kemikalier som vapen i väpnade konflikter har senare års världshändelser visat att nervgaser fortsatt är ett hot mot fred, säkerhet och människors hälsa.
