Nervcellsnybildning i hjärnan
Så kunde hjärnan plötsligt bilda nya celler, från att ha anklagats för att sakna den förmågan. Henrik Druid, rättsläkare på Rättsmedicinalverket och professor på Karolinska institutet berättar hur det gick till.
Den framstående spanske hjärnforskaren Rámon y Cajal var mycket produktiv och tilldelades Nobelpriset 1906 för sin kartläggning av det centrala nervsystemets uppbyggnad i detalj. Men han rapporterade kring förra sekelskiftet också att nervcellerna i hjärnan inte förnyas, vilket förblev en sanning i 100 år tills hjärnforskaren Peter S Eriksson 1998 i Göteborg visade att BrdU, en så kallad thymidinanalog, hade inlagrats i nervcellers DNA i hippocampus och i ytterväggen av hjärnans sidokamrar hos avlidna cancerpatienter, som fått BrdU för mätning av tumörcellernas delningsaktivitet. En sådan inlagring sker bara under celldelning, vilket visar att vi dessa celler nybildats.
Studien gjordes dock bara på fem patienter som alla hade cancersjukdom så frågan uppstod om nybildning även kan ses hos friska personer. Jonas Frisén, professor och stamcellsforskare vid Karolinska Institutet kom på idén att undersöka inlagring av så kallad bomb-puls-kol-14 i hjärnans nervceller och han kontaktade mig redan 2002 för att höra om vi på rättsmedicin kunde ta prover från hjärna för detta projekt. Jag skriver i det följande ”vi” när jag här återberättar de olika projekten eftersom jag och en medarbetare i min forskargrupp fick privilegiet att medverka i de olika studierna, men jag vill betona att det hela tiden har varit Jonas Frisén som hållit i rodret. Bakgrunden till analys av kol-14 är att ett flertal länder gjorde kärnvapenprovsprängningar ovan jord 1955-1963, vilket som en bieffekt orsakade kraftigt ökade halter av kol-14 i atmosfären. De atmosfäriska halterna har mätts noggrant på många platser runt om i världen och från att ha stigit under 1950-talet har de sedan successivt sjunkit, och det är detta man kallar bomb-pulskurvan. Kol-14 i atmosfären reagerar snabbt med syre och bildar koldioxid som tas upp av växter genom fotosyntesen, och eftersom vi äter växter, och djur som äter växter, så får vi hela tiden i oss kol-14 i proportion till de atmosfäriska halterna, och genom att mäta kol-14 i mänskliga vävnader kan man räkna ut deras ålder.
För att undersöka precisionen i mätningarna, som görs med så kallad accelerator-masspektrometri, undersökte vi kol-14 i trädringar och i tänder som vi fick från tandläkare. Eftersom tandemalj inte byter ut några atomer med omgivningen sedan den bildats förväntade vi oss att värdena skulle motsvara de atmosfäriska värdena när de anlagts. Och precisionen var chockerande bra, absolut avvikelse var i snitt 1,6 år, vilket i praktiken betyder korrekt värde ± 1 år.
Hjärnan består ju av väldigt många regioner med olika struktur och funktioner. Med olika metoder har man sett i alla däggdjur, från möss till apor och elefanter, att nervcellsbildning sker i hippocampus och i luktknölen, och att det finns stamceller i sidokamrarnas ytterväggar. Men vi valde att först undersöka storhjärnans bark. De nervcellerna hade samma kol-14-halt som i atmosfären då individen föddes, det vill säga de förnyas inte utan är desamma som vi fötts med. Men i hippocampus, som är en viktig del av det limbiska systemet, såg vi att de var mycket yngre,det vill säga hade betydligt färskare kol-14 halt. Med matematisk modelling uppskattade vi att det bildas ca 1400 nya nervceller i våra två hippocampus varje dag i den vuxna människans hjärna! Den förnyelsetakten är så hög att det är högst troligt att den har funktionell betydelse.
Nästa struktur att undersöka blev luktknölen där nervcellerna fångar upp signaler från luktnerverna i näsan och skickar dem vidare till luktcentrum i tinninglobernas bark. Hos alla däggdjur som undersökts har man påvisat nervcellsnybildning, men när vi undersökte luktknölen hos människa så fann vi att nervcellerna där var lika gamla som individen, alltså inga tecken på nervcellsnybildning. Därnäst undersökte vi prover från striatum, som i likhet med hippocampus är en parig struktur, som alltså finns i båda storhjärnshalvorna. Vi fann genom kol-14-datering att nervcellerna i striatum var mycket yngre än individen, och våra kalkyler indikerade att nybildningen av nervceller där sker i ungefär samma takt som nervcellsnybildningen i hippocampus. Detta var verkligen överraskande eftersom inga andra däggdjur har visats ha någon nervcellsnybildning där. En hypotes är att stamceller i ytterväggen av sidokamrarna, som hos andra däggdjur vandrar framåt längs en rörformad struktur till luktknölarna, hos människa istället vandrar åt sidorna till striatumområdena. Alternativt finns stamceller inne i striatum, men hittills har inga av de traditionella markörerna för nervcellsstamceller påvisats där. Vi lyckades få prover från avlidna som lidit av Huntington´s sjukdom, en handikappande, ärftlig neurologisk sjukdom som kännetecknas av okontrollerade rörelser, kognitiva störningar och ofta personlighetsförändringar. I proverna från dessa patienter såg vi inga tecken på nervcellsnybildning. Sjukdomen debuterar som regel sent, vid 30-50 års ålder och våra resultat ger stöd för att friska personer kan kompensera den normala förlusten av nervceller i detta område med nya nervceller, medan de som drabbas av Huntington insjuknar när nervcellerna här blir för få för att upprätthålla normal funktion.
I prover från humanhjärna har vi också undersökt andra celltyper. Mikroglia, som reagerar vid olika sjukdomstillstånd och skador, har enligt våra beräkningar en livslängd på 4,2 år. Omsättningen är alltså ganska låg, men äldre celler bibehåller uppenbarligen förmågan att snabbt reagera vid akuta händelser. Vidare har vi undersökt oligodendrocyter, som tillverkar myelinet i hjärnan. Våra studier visar att det finns en population av oligodendrocyter i hjärnan som är ganska stabil sedan födelsen; i den vuxna hjärnan är det bara 1 av 300 oligodendrocyter som är nybildad. Myelinet i nervskidorna omformas dock hela tiden, vilket betyder att det är de gamla oligodendrocyterna som fortsätter att ombesörja myelinbildningen hela livet hos friska personer. Vid MS bryts myelinet i nervskidorna ner fläckvist i centrala nervsystemet, det bildas så kallad plack. En del sådana plack visar tecken på viss nybildning av myelin. Hos gnagare har man visat att det huvudsakligen är nybildade oligodentrocyter som återbildar myelin vid förluster, men med kol-14-datering av sådana plack i människans hjärna visade det sig även i dessa plack vara gamla oligodendrocyter som bildar nytt myelin. Det är vanskligt att bedöma vad detta betyder, men möjligen skulle man kunna dra slutsatsen att det snarare kan löna sig att hitta sätt att stimulera de erfarna oligodendrocyterna till att tillverka mer myelin än att försöka öka cellnybildningen.
Men nu åter till hippocampus. Hos råttor och möss som getts alkohol, eller tränats att dricka alkohol, avstannar nervcellsnybildningen i hippocampus. Om man sedan tar bort alkoholen sätter nervcellsnybildningen i gång igen. I experimentella modeller av depression hos gnagare minskar också nervcellsnybildningen, och om man ger djuren antidepressiva går nervcellsnybildningen upp, till en början blir den till och med mycket högre än normalt. I en uppmärksammad studie på prover från avlidna patienter som lidit av svår depression sågs också en högre nervcellsnybildning hos dem som behandlats med antidepressiva. En intressant detalj i denna dynamik är att påverkan på cellförnyelsen var väldigt mycket högre i den främre delen av den långsträckta hippocampusformationen än i kroppen och svansen. Hippocampus anses vara vårt viktigaste centrum för inlärning och minne, och den främre delen har ansvaret för inlärning och den bakre delen ansvaret för minnet. En frestande tanke är att de goda effekter som rapporterats vid kognitiv beteendeterapi vid mild/måttlig depression till del kanske förklaras av en ökad nervcellsnybildning i främre hippocampus. Omvänt kan man tänka sig att personer med alkoholmissbruk har problem huvudsakligen i den bakre delen av hippocampus; genom att inte bilda tillräckligt med nya nervceller som kan lagra nya minnen av positiva händelser i vardagen kommer gamla minnen av behagliga alkoholrus att fortsätta dominera och underhålla beroendet.
Det som jag ovan beskrivit är mest studier där vi använt bomb-puls-kol14 analyser, men vi, och andra, har använt ett flertal andra metoder för att studera nervcellsnybildning. Som alltid inom forskningen blir det ibland en akademisk debatt om olika fynd, och när det gäller hippocampus har andra forskare ifrågasatt om nervcellsnybildningen där verkligen fortsätter livet ut och man har också efterfrågat starkare stöd för att neuronala stamceller existerar i hippocampus. Så under flera år har vi gjort undersökningar med flera alternativa metoder, däribland så kallad spatial transcriptomics, som är en strategi som Jonas Frisén och medarbetare utvecklat. Den kan inte bara påvisa genuttrycket i specifika celltyper utan också visualisera var cellerna är belägna i en vävnadsstruktur, och i samma prov kan det uttrycket jämföras med förekomsten av de proteiner som är slutprodukterna av de aktiverade generna. I somras blev detta arbete till slut publicerat i tidskriften Science, och vi visar där att i hippocampus från människor av alla åldrar finns faktiskt dessa stamceller, som genom flera celldelningar till celler av olika mognadsgrad leder till nya nervceller i det skikt, granularcellslagret, där Peter S Eriksson och medarbetare för snart 30 år sedan påvisade nybildade nervceller.
