Mutationer i neurochondringenen kopplas till epilepsi

Mutationer i genen för neurochondrin kan bidra till att epilepsi, försenad språkutveckling och utvecklingsstörning uppstår. Mutationen innebär en genförändring som kraftigt försämrar kontakter och signalöverföring mellan nervcellerna i hjärnan. Det visar en ny studie, ledd från Uppsala universitet, som publiceras i tidskriften American Journal of Human Genetics.

– Mutationen kan vara ytterligare en förklaring till varför människor drabbas av de här tillstånden och som kan göra det lättare att diagnosticera drabbade individer. Det här är vanliga åkommor som ofta upptäcks hos barn i förskoleåldern. De väcker oro och frågor hos föräldrar till de drabbade barnen: Beror det på något fel under graviditeten, förlossningen eller under tidig uppväxt? Var det något fel på våra könsceller och är det ärftligt? Mutationerna som vi har hittat uppstår ibland i enstaka könsceller innan själva befruktningen. Det är då en slump att de råkar träffa neurochondringenen och ger de här effekterna, säger Niklas Dahl, överläkare och professor vid institutionen för immunologi, genetik och patologi vid Uppsala universitet.

Studien, som har letts från Uppsala universitet, började med analys av en världsomspännande databas med information om genetiska analyser av hela arvsmassan. Forskare och läkare från hela världen rapporterar in avvikelser i arvsmassan som de stöter på hos patienter eller i forskningen. På det sättet går det att se om det någonstans i världen finns något annat liknande fall. I Uppsala hade forskarna först identifierat tre fall med mutation i neurochondrin-genen.

I studien hittade forskarna ytterligare tre barn från olika världsdelar som hade drabbats av mutationer i en och samma gen . Hälften av barnen hade ärvt mutationen (det krävs anlag från båda föräldrarna) och för hälften hade den uppstått i enstaka könsceller.

Forskarna har undersökt vad mutationen gör. I hjärnan finns det tusentals komplexa nätverk av nervceller. Varje nervcell har många utskott, ”förgreningar”, för att kunna nå andra nervceller och kommunicera med varandra. I studien visar forskarna att nervceller med neurochondrin-mutationer har färre och kortare utskott jämfört med nervceller utan mutationer (bild 1).

Mutationerna gör att nervcellerna inte utvecklar tillräckligt många utskott för att nå andra nervceller som de måste fungera tillsammans med. Enkelt förklarat minskar kontaktvägarna mellan nervcellerna så att de inte kan prata med varandra. Neurochondrin hjälper dessutom till att överföra signaler från transmittorsubstansen glutamat mellan nervceller (bild 2).

Förbindelse mellan två nervceller (synaps) som kommunicerar med signalsubstansen glutamat. Neurochondrin ”hjälper” glutamat-receptorn vid överföring av signalen till mottagarcellen. Nedsatt neurochondrin-funktion, som hos de undersökta barnen, hämmar signalöverföringen.

Hos barn med mutationerna försämras glutamatsignaleringen. Mutationerna orsakar därför flera problem under hjärnans utveckling som leder till försenad språkutveckling, mild till svår utvecklingsstörning och epilepsi.

– Vi har lagt en pusselbit till förståelsen av hjärnans tidiga utveckling och för dess normala funktioner. De flesta patienter med neurochondrin-mutationer kan upptäckas innan de har fyllt två år. Om vi redan innan dess kan hjälpa överföringen av glutamatsignaleringen kan vi kanske lindra utvecklingen av till exempel epilepsi i utvalda fall. Utifrån det vi vet nu kan vi också försöka stimulera bildningen av vissa nervutskott i nervcellerna.

Dahl, Niklas et al.: Mono-allelic and Bi-allelic Variants in NCDN Cause Neurodevelopmental Delay, Intellectual Disability and Epilepsy , The American Journal of Human Genetics, DOI: 10.1016/j.ajhg.2021.02.015 , https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(21)00057-4.