Målprotein för diabetesläkemedel kopplat till minskad risk för Alzheimers sjukdom

Mekanismer kopplade till ett visst diabetesläkemedel kan fungera skyddande också mot Alzheimers sjukdom, enligt en studie av forskare vid Karolinska Institutet publicerad i Neurology. Resultaten tyder på att diabetesläkemedlets målprotein kan vara intressant att undersöka för behandling av Alzheimers sjukdom.

Alzheimers sjukdom blir allt vanligare, men det finns inga läkemedel som påverkar sjukdomens förlopp och utvecklingen av nya läkemedel är långsam, dyr och komplicerad.

En alternativ strategi är därför att försöka hitta redan godkända läkemedel som kan ha effekt mot sjukdomen och ge dem ett nytt användningsområde. Diabetesläkemedel har föreslagits som möjliga sådana kandidater, men hittills har de studier som testat diabetesläkemedel vid Alzheimers sjukdom inte gett övertygande resultat.

I den nu publicerade studien har forskare från Karolinska Institutet använt genetiska metoder för att undersöka detta närmare.

Liknar läkemedlets effekter

Bowen Tang

Bowen Tang, doktorand vid institutionen för medicinsk epidemiologi och biostatistik. Foto: Yali Wang

– Genetiska varianter i eller nära gener som kodar för ett läkemedels målproteiner kan ge fysiologiska förändringar som liknar läkemedlets effekter. Vi drar nytta av sådana varianter för att testa om det går att använda redan godkända läkemedel till nya ändamål, säger Bowen Tang, doktorand vid institutionen för medicinsk epidemiologi och biostatistik, Karolinska Institutet, och studiens försteförfattare.

Arbetet började med att identifiera genetiska varianter som härmar den farmakologiska effekten av diabetesläkemedel, nämligen att sänka blodsockernivån. Detta gjordes genom analys av data från över 300 000 deltagare ur registret UK Biobank.

Analysen identifierade varianter i två gener som tillsammans kodar för målproteinet för en typ av diabetesläkemedel som kallas sulfonylurea. Forskarna validerade dessa varianter genom att visa att de var kopplade till bland annat högre insulinfrisättning, lägre risk för typ 2-diabetes och högre BMI, vilket stämmer överens med läkemedlets effekter.

KI-forskarna undersökte sedan hur de identifierade genetiska varianterna är kopplade till risken för Alzheimers sjukdom. Det gjordes genom analys av tidigare insamlade data från drygt 24 000 personer med sjukdomen och 55 000 kontroller. Forskarna såg då att de genetiska varianterna i sulfonylurea-generna var kopplade till lägre risk för Alzheimers sjukdom.

Proteinet uttrycks även i hjärnan

Sara Hägg

Sara Hägg, forskare vid institutionen för medicinsk epidemiologi och biostatistik. Foto: Andreas Andersson

– Våra resultat tyder på att målproteinet för sulfonylureaser, KATP-kanalen, kan vara ett mål för behandling och prevention av Alzheimers sjukdom. Det här proteinet uttrycks i bukspottkörteln men också i hjärnan, och det behövs ytterligare studier för att helt förstå den bakomliggande biologin, säger Sara Hägg, docent vid institutionen för medicinsk epidemiologi och biostatistik, Karolinska Institutet, och studiens sisteförfattare.

Analysmetoden som används i studien heter Mendelsk randomisering och bygger på att använda vetskapen om genetiska varianter hos individer som en sorts naturlig randomisering, liknande en randomiserad klinisk studie. Individer födda med vissa skyddande varianter, som efterhärmar effekten av ett visst läkemedel, kan därför studeras för sin koppling till en sjukdom.

Forskningen har finansierats av Vetenskapsrådet, KI-NIH-medel för doktorandstudier, Karolinska Institutets Stiftelsestipendier, Karolinska Institutets anslag till strategiskt forskningsområde epidemiologi (SFOepi), Konung Gustaf V:s och Drottning Victorias Frimurarestiftelse och National Institutes of Health.

Forskarna uppger inga potentiella intressekonflikter.

Publikation

Genetic variation in targets of anti-diabetic drugs and Alzheimer ́s disease risk – a Mendelian randomization study.” Bowen Tang, Yunzhang Wang, Xia Jiang, Madhav Thambisetty, Luigi Ferrucci, Kristina Johnell och Sara Hägg. Neurology, online 2 juni 2022, doi: 10.1212/WNL.0000000000200771.