Korsreaktiva EBNA1-autoantikroppar riktar sig mot CRYAB vid MS
Forskare vid Karolinska Institutet har funnit ytterligare bevis för hur Epstein-Barr-virus kan utlösa multipel skleros eller driva på sjukdomsutvecklingen. I sin studie visar de att vissa individer har antikroppar mot viruset som av misstag attackerar ett protein i hjärnan och ryggmärgen. Olivia Thomas, postdoktor vid institutionen för klinisk neurovetenskap vid Karolinska Institutet, beskriver resultaten från studien som publicerats i Science Advances.
Multipel skleros (MS) är en kronisk inflammatorisk sjukdom i centrala nervsystemet (CNS) som främst drabbar unga vuxna och är en av de främsta orsakerna till neurologiska funktionshinder i Sverige. Ungefär tre gånger fler kvinnor än män drabbas av MS, vanligtvis med ett insjuknande i 20–40 års åldern. De varierande symtomen speglar det område av CNS där inflammationen uppstår och kan innefatta synstörningar, kognitiv funktionsnedsättning, muskelsvaghet och svårigheter med rörelse och balans. Cirka 85 procent av fallen har ett skovvis förlöpande sjukdomsförlopp där exacerbationer följs av perioder av klinisk remission, men med tiden kan funktionshinder ackumuleras och permanent försämra fysisk och neurologisk funktion. En mindre andel av fallen debuterar med en primärprogressiv sjukdom utan perioder av remission.
Patogenesen vid MS kännetecknas av infiltration av immunceller i CNS via blod-hjärnbarriären som sedan orsakar inflammatoriska plack. Denna inflammation och skada på lokala strukturer leder till demyelinisering och bildandet av kroniska plack som över tid leder till axonal förlust. Tidig CNS-inflammation tros utlösas av autoreaktiva CD4+ T-celler som riktar sig mot myelin-antigener, men de exakta mekanismerna i den initiala sjukdomsfasen är inte särskilt kända.
Etiologin vid MS är oerhört komplex med både miljömässiga och genetiska faktorer identifierade som bidragande orsaker. Hittills har över 200 gener associerats med MS och majoriteten av dessa uttrycks i det adaptiva immunsystemet; den starkaste riskgenen som hittills identifierats är humant leukocytantigen (HLA)-DRB1*15:01.1 Genetiken har också visat sig interagera med miljö- och livsstilsfaktorer för att ytterligare öka MS-risken, och det finns bevis för att Epstein-Barr-virus (EBV) både interagerar med dessa faktorer och är nödvändigt för sjukdomsutvecklingen.
EBV är ett nästan allestädes närvarande herpesvirus som vanligtvis förvärvas asymtomatiskt i barndomen, men om infektionen försenas till tonåren eller vuxen ålder kan det orsaka infektiös mononukleos – även kallad körtelfeber. En koppling mellan EBV och MS har föreslagits i över 40 år och denna koppling bekräftades i en studie från 2022 av Bjørnevik et al, som prospektivt analyserade 10 miljoner människor och visade att individer som utvecklar MS nästan alltid burit på viruset före sjukdomsutvecklingen. Att identifiera den exakta mekanismen genom vilken EBV bidrar till sjukdom har varit svårare och det finns för närvarande flera teorier. En teori är att det adaptiva immunsvaret mot EBV – som normalt skulle kontrollera EBV-infektion – istället angriper komponenter i CNS som strukturellt liknar virusantigener i en process som kallas molekylär mimik. Eftersom det är väl etablerat att personer med MS har ett ökat antal antikroppar mot virusproteinet Epstein- Barr nukleärt antigen 1 (EBNA1),5 tror man att immunsvaret mot just detta antigen är involverat i MS. Patogena antikroppar är dock inte tillräckligt för att förklara alla kliniska egenskaper hos MS, och det är därför möjligt att antikropparna är biomarkörer för ett skadligt T-cellssvar riktat mot detta antigen, vilket har observerats vid andra autoimmuna sjukdomar, såsom diabetes mellitus.
Tidigare studier har identifierat alpha- chrystallin B (CRYAB) som ett potentiellt autoantigen i MS, dock har både pro- och antiinflammatoriska roller för CRYAB i CNS-autoimmunitet karakteriserats. På grund av proteinsekvenslikheter mellan dessa två antigener som har kopplats till MS – EBNA1 aminosyra (aa) 399-408 och CRYAB aa8-20 [Figur 1A] – hade vår studie som syfte att analysera T cells och antikroppssvar och även att undersöka deras korsreaktiva potential.
