Inaktiverat proteinkomplex kopplas till parkinsonliknande symtom

Inaktivering av ett särskilt proteinkomplex som har en nyckelroll i att hålla gener avstängda leder till att nervcellerna inte producerar tillräckligt med viktiga signalsubstanser. Det skulle kunna vara en delförklaring till hur sjukdomar som Parkinson och ångestsyndrom uppkommer. Det visar en upptäckt av forskare vid Umeå universitet, Lunds universitet och Karolinska Institutet.

Johan Holmberg, professor vid Institutionen för molekylärbiologi, Umeå universitet Foto: Mattias Pettersson

– Vi har sett att om det här proteinkomplexet inaktiveras, så försämras förmågan att hålla gener som styr andra funktioner avstängda. Det gör i sin tur att gener som behövs för att bibehålla nervcellers funktion stängs ned. Vi kan i djurstudier se en förändring i djurens beteende som bland annat liknar de som uppstår vid Parkinson, säger Johan Holmberg, professor vid institutionen för molekylärbiologi, Umeå universitet och en av studiens huvudförfattare.

Efter att nervcellerna bildats under fosterutvecklingen, behåller de ofta sin identitet och funktion resten av livet. Förutom att genprogram som är nödvändiga för att bilda och bibehålla nervcellen behöver vara aktiva, krävs även att gener som styr andra egenskaper ”tystas” permanent. Den aktuella studien visar att detta tystande av icke relevanta gener är beroende av ett särskilt proteinkomplex, PRC2.

Utan ett fungerande PRC2-komplex förlorar mogna nervceller som producerar de viktiga signalsubstanserna dopamin och serotonin gradvis sin identitet och funktion. I Parkinson dör de celler som producerar dopamin, medan brist på serotonin är associerat med psykiska problem. Forskarna kunde vid försök på möss också se en progressiv förändring i mössens beteende, till exempel drabbades de av motorsymtom typiska för Parkinsons sjukdom.

– Om man kan se att mekanismer som styr reglering av gener är en del av orsaken till hur sjukdomar som skadar nervsystemet uppkommer, så kan det öppna intressanta nya möjligheter för diagnos och behandling, men dit är det fortfarande långt, säger Johan Holmberg.

Studien gjordes genom att man på mössen slog ut en vital komponent av PRC2-proteinkomplexet i de aktuella nervcellstyperna. Effekterna undersöktes sedan med mikroskopi, beteendestudier, elektrofysiologi samt en kombinerad analys av genuttryck och modifieringar av histoner, det vill säga proteiner som kromosomernas långa DNA-spiraler är uppsnurrade kring.

Forskarna planerar att nu gå vidare och undersöka om de mekanismer som man studerat i musmodeller verkligen är inblandade i neurodegenerativa eller psykiska sjukdomar. Dessutom vill forskarna ta reda på vad det exakt är som styr nedregleringen av generna vid inaktivering av PRC2-komplexet. En intressant iakttagelse som man gjorde i studien är att just den undertyp av dopaminproducerande nervceller som dör vid Parkinsons sjukdom uppvisar en särskild känslighet för förlust av PRC2-aktivitet, och de uppvisade betydligt större förändringar i genuttryck än övriga nervceller. Mekanismerna bakom denna selektiva känslighet är en av de saker man vill få en förklaring till.

Studien är publicerad i den vetenskapliga tidskriften Science Advances.

Om den vetenskapliga publiceringen
PRC2-mediated repression is essential to maintain identity and function of differentiate dopaminergic and serotonergic neurons Konstantinos Toskas, Behzad Yaghmaeian-Salmani, Olga Skiteva, Wojciech Paslawski, Linda Gillberg, Vasiliki Skara, Irene Antoniou, Erik Södersten, Per Svenningsson, Karima Chergui, Markus Ringnér, Thomas Perlmann, Johan Holmberg
SCIENCE ADVANCES DOI: 10.1126/sciadv.abo1543

För mer information, kontakta gärna
Johan Holmberg
Professor, Institutionen för molekylärbiologi, Umeå universitet
Telefon: 072-221 27 02
E-post: johan.holmberg02@umu.se