Hjärnans reningsverk fallerar vid bakteriell hjärnhinneinflammation
Bakteriell hjärnhinneinflammation, meningit, är en livshotande infektionssjukdom som kan leda till långvariga neurologiska besvär hos dem som överlever. Nu visar forskare vid Karolinska Institutet i en studie på råttor att hjärnans verktyg för att rensa bort avfall, det glymfatiska systemet, fallerar vid bakteriell hjärnhinneinflammation, vilket leder till en ansamling av giftigt skräp som skadar nervcellerna. Studien har publicerats i tidskriften mBio.
Federico Iovinos forskargrupp. Foto: Ulf Sirborn.
– Vår studie visar att det glymfatiska systemet förlorar sin funktionalitet när en infektion uppstår i hjärnan. Även om vi hittills enbart studerat råttor så tror vi att det är möjligt att samma mekanismer påverkar människor och att det glymfatiska systemet kan vara ett nytt område att utforska i hopp om att hitta behandlingar för att förhindra neurologiska skador orsakade av bakteriell hjärnhinneinflammation, säger Federico Iovino, docent och gruppledare vid institutionen för neurovetenskap, Karolinska Institutet, och ansvarig forskare för studien.
Det glymfatiska systemet beskrevs för första gången 2013 som en slags tvättmaskin som rensar bort slaggprodukter från det centrala nervsystemet, som består av hjärnan och ryggmärgen. Sedan dess har flera neurologiska sjukdomar, som Alzheimers och Parkinsons sjukdom, förknippats med störningar i det glymfatiska systemet.
I den aktuella studien undersökte forskarna hur råttors reningssystem påverkas av pneumokockinfektion i hjärnan. Pneumokocker är den viktigaste orsaken till bakteriell hjärnhinneinflammation, en potentiellt dödlig infektion som i många fall leder till bestående neurologiska nedsättningar. Studien leddes av Federico Iovinos forskargrupp i samarbete med forskare vid University of Texas Health Science Center at Houston i USA och University of Southern Santa Catarina i Brasilien.
Neurologisk påverkan
Forskarna hittade större mängder bakteriella slaggprodukter i hjärnorna hos råttor med meningit än hos en kontrollgrupp. Koncentrationerna var högst i de hålrum i hjärnan som innehåller hjärn-ryggmärgsvätska. Samtidigt återfanns låga nivåer av bakteriella restprodukter i blodprover, vilket tyder på att det glymfatiska systemet hade misslyckats med att dränera bakterier och associerade ämnen från hjärnan till blodomloppet. Över tid observerade forskarna tecken på nervinflammation, nervcellsskada och nedsatt kognitiv förmåga.
– Ungefär hälften av alla som överlever pneumokockorsakad hjärnhinneinflammation drabbas av neurologiska störningar, såsom hörselnedsättning, motoriska och kognitiva svårigheter och psykiska problem, på grund av att nervcellerna skadats av infektionen. Eftersom det är svårt att reparera eller ersätta skadade nervceller så är det viktigt att hitta sätt att förhindra skadan, och det första steget i den riktningen är att förstå de molekylära mekanismerna, säger Federico Iovino.
Viktig vattenkanal felplacerad
För att öka förståelsen undersökte forskarna råttornas hjärnvävnad och hjärnceller i detalj. De fokuserade framför allt på en viktig vätsketransportör, vattenkanalen aquaporin-4 (aqp4) som sitter längst ut på astrocyternas stjärnformade utskott. Astrocyterna bidrar bland annat till att bibehålla en bra miljö i det glymfatiska systemet. Vattenkanalen reglerar vanligtvis vätskeutbytet mellan hjärn-ryggmärgsvätskans hålrum och andra delar av hjärnan. Men vad forskarna upptäckte var att vid pneumokockorsakad hjärnhinneinflammation så förlorade aqp4-vattenkanalen sin naturliga plats och koppling till blod-hjärnbarriärens kärlvägg. De astrocytiska utskotten lossnade från kärlväggen när astrocyterna svullnade till följd av nervinflammationen som orsakats av den bakteriella infektionen.
– Det blir som en snöbollseffekt. Infektionen leder till en anhopning av giftiga bakteriella ämnen som aktiverar ett immunsvar som leder till nervcellsinflammation. Inflammationen utlöser cellulära processer som leder till att de astrocytiska utskotten lossnar från blod-hjärnbarriärens väggar. Som en konsekvens förlorar den viktiga aqp4-vattenkanalen sin naturliga plats och funktion. Sammantaget resulterar dessa händelser i ett dysfunktionellt glymfatiskt system och åtföljande nervcellsskada, säger Federico Iovino.
Det glymfatiska systemet vid bakteriell hjärnhinneinflammation, mBio 2022. Illustration av Federico Iovinos forskargrupp.
Studien har finansierats av Karolinska Institutets kommitté för forskning, Karolinska Institutets forskningsstiftelser, Vetenskapsrådet, Bjarne Ahlströms Minnesfond för forskning inom klinisk neurologi, Stifelsen Clas Groschinskys Minnesfond, H.K.H. Kronprinsessan Lovisas förening för barnasjukvård, Magnus Bergvalls stiftelse, Tore Nilsons stiftelse, McGovern Medical School, The University of Texas Health Science Center at Houston i USA, the University of Southern Santa Catarina i Brasilien, the Alzheimer’s Association och National Institutes of Health/National Institute on Aging.
Publikation
“Dysfunctional glymphatic system with disrupted aquaporin-4 expression pattern on astrocytes causes bacterial product accumulation in the CSF during pneumococcal meningitis.” Jaqueline S. Generoso*, Sigrun Thorsdottir*, Allan Collodel, Diogo Dominguini, Roberta R. E. Santo, Fabricia Petronilho, Tatiana Barichello, Federico Iovino, mBio, online 29 augusti, 2022, doi: 10.1128/mbio.01886-22
* Likvärdigt bidrag
