Grundforskning till gagn för ALS-patienter

Eva Hedlund är sedan den 1 november 2021 professor i neurokemi vid Stockholms universitet. Hon leder ett forskarlag som ägnar sig åt grundforskning med en medicinsk nyttoaspekt, att hitta nya behandlingar för patienter med svåra neurodegenerativa sjukdomar som ALS (amyotrofisk lateral skleros) och SMA (spinal muskelatrofi). Gemensamt för dessa sjukdomar är att de motoriska nervcellerna (motorneuroner) och deras långa utskott (nervbanorna), som reglerar alla våra viljestyrda rörelser, förtvinar och därefter även musklerna. Till slut blir patienterna förlamade.

– Vi har ett fokus på ALS och utmaningen är att kartlägga denna mycket komplexa sjukdom på cellnivå för att förstå hur den kan uppkomma och utvecklas och därmed hur kan man skulle kunna ingripa i sjukdomsprocesserna för att hjälpa de patienter som drabbats, säger Eva Hedlund

Tre stora frågor studeras

Det är främst tre stora frågor som hennes grupp fokuserar på. Den första är hur olika ärftliga ALS-orsakande genmutationer leder till motorneuroners degeneration och om det finns likheter med sporadiskt uppkommen sjukdom. En annan fråga är varför vissa motorneuroner är så motståndskraftiga mot ALS när de flesta av deras likartade grannar förloras till sjukdomen. För det tredje studerar forskarna vad orsakerna är till att motorneuroner och muskler förlorar kontakten med varandra tidigt i den patologiska processen.

– Utifrån de här frågeställningarna designar vi experiment och hoppas att resultaten i framtiden ska guida oss mot nya behandlingar som är applicerbara på ALS, säger Eva Hedlund

Koppling förstörs och muskler förtvinar

Motorneuronerna som Eva Hedlund och hennes team studerar har sina cellkroppar i vårt centrala nervsystem (i hjärnstammen och ryggmärgen) men skickar ut sina långa utskott, axoner, i hela kroppen för att bilda synapser med musklerna och på så sätt kontrollera all vår skelettmuskulatur och därmed alla viljestyrda rörelser. Axonerna kan sträcka sig upp till en meter i kroppen för att nå ut till muskler i fingrar och tår. Om kopplingen, synapsen mellan motorneuronets axon och muskeln, försvinner kan muskeln inte användas. Vid ALS och SMA är det just detta som sker, att synapsen, mellan motorneuron och muskler förstörs, med följd att axonet vittrar sönder och muskeln förtvinar.

– ALS-patienter blir till slut helt förlamade, så att de varken kan röra sig, svälja eller ta ett djupt andetag. Dock är de motorneuroner som styr ögonmusklerna så motståndskraftiga mot sjukdomen att patienterna, även i slutskedet, kan röra ögonen. Därför används spårningsenheter som tolkar patienternas ögonrörelser så att de kan kommunicera med sin omgivning. Jag blev tidigt nyfiken på vad som gör vissa motorneuroner så motståndskraftiga och tänkte att om vi kan förstå detta kan vi hitta sätt att skydda även känsliga motorneuroner, säger Eva Hedlund

Analys av stora datamängder

Forskningen är både experimentellt intensiv med bland annat framodling av mänskliga motorneuroner härledda från stamceller men omfattar även analys av stora datamängder. På labbet studeras bland annat hur introduktion av ALS-orsakande mutationer, genom användande av gensaxen CRISPR/Cas9, påverkar alla budbärarmolekyler, mRNA, i olika motorneuroner och därmed deras funktion.

Eva Hedlunds forskning har framgångsrikt visat att det går att utnyttja de egenskaper som motståndskraftiga motorneuroner har för att stärka upp svagare motorneuroner som lätt degenererar. I flera studier har de introducerat faktorer från motståndskraftiga motorneuroner via genterapi och visat att odlade mänskliga motorneuroner från ALS- och SMA-patienter får ökad motståndskraft och att musmodeller med ALS eller SMA överlever sjukdomarna mycket längre

Internationella forskningspris

Den insikten har lett till att Eva Hedlund och hennes kolleger tilldelats det norska priset The Olav Thon Foundation’s International Research Award. Prissumman på 10 miljoner norska kronor går till ett forskningsprojekt med syfte att närmare förstå och applicera aspekter relaterat till motorneuronernas olika känslighet i ALS. Tidigare i år tilldelades hon även ett prestigefullt internationellt pris från Radala Foundation for ALS Research i Schweiz

Nya möjligheter vid Stockholms universitet

Eva Hedlund arbetar sedan drygt ett år vid Stockholms universitet. Innan dess hade hon byggt upp en forskargrupp vid Karolinska Institutet (KI). Att komma till Stockholms universitet har öppnat nya vägar för tvärvetenskaplig dialog, enligt Eva Hedlund.

– Jag har alltid trivts på KI och har kvar mina kontakter där, men flytten till Stockholms universitet är otroligt rolig, genom att vi kan prata mer multidisciplinärt med biokemister, biofysiker, fysiker och forskare som har helt andra modellsystem och infallsvinklar, liksom att det öppnar för fler samarbeten över institutionsgränser.

Vad är aktuellt inom forskningen om ALS och neurodegenerativa sjukdomar?

– I 10 procent av alla ALS-fall är sjukdomen tydligt nedärvd och där vet vi nu oftast vilken genmutation som orsakar sjukdomen, även om vi ännu inte förstår varför motorneuroner är selektivt känsliga och förloras. När det gäller dessa ALS-fall med tydlig genetisk orsak händer mycket spännande vid forskningsfronten, både om hur muterade sjukdomsframkallande gener mekanistiskt orsakar patologiska förändringar och om hur kliniska prövningar av antisenseoligos (ASO:s) för att slå ner nivåerna av de toxiska genprodukterna, säger Eva Hedlund

Felkommunikation mellan cellerna

Enligt henne är sporadiskt uppkommen sjukdom, vilken utgör 90 procent av alla ALS- patienter, en ännu större utmaning. Även om man börjat förstå att genetik är en stor bidragande faktor till sjukdomens uppkomst så verkar den mycket komplex och är ännu ej förståelig. Det gäller nu att förstå om sporadiskt uppkommen sjukdom och nedärvda genmutationer leder till motorneurondöd på olika eller likartade sätt och således måste behandlas individuellt eller som en grupp. Eva Hedlunds forskargrupp studerar detta med hjälp av gensaxar, och RNA-sekvensering av individuella mänskliga motorneuroner. De undersöker även hur individuella celler och deras axoner svarar på sjukdomshändelser som antingen är sporadiskt uppkomna eller nedärvda.

Eva Hedlund och hennes kollegor har utvecklat flera tekniker för att studera mRNA i motorneuroners axoner och cellkroppar, och de bygger även nya avancerade mänskliga cellodlingsmodeller för att undersöka hur muskler och motorneuroner pratar med varandra.

– Vi tror att synapsens tidiga förstörelse vid ALS beror på en felkommunikation mellan cellerna och att en identifiering av dessa signaler kan ge en stor pusselbit för att förstå ALS, säger Eva Hedlund.

Läs mer om Eva Hedlunds forskning.