Genterapi – en framtida behandling av epilepsi?
Genterapi – en framtida behandling av epilepsi?
I maj förra året publicerade Läkartidningen ett tema-nummer med epilepsi i fokus där olika aspekter av sjukdomen belystes utförligt. Man diskuterade bland annat vagusnervstimulering, ketogen diet och djup hjärnstimulering som kompletterande behandling av läkemedelsresistent epilepsi.1 Vad som saknades bland artiklarna var en genomgång av framtida experimentella behandlingar av sjukdomen, behandlingar som skulle kunna vara tillgängliga inom fem till tio år. Syftet med denna artikel av Esbjörn Melin, doktorand vid Lunds universitet, är således att vidare komplettera bilden av möjliga behandlingar, med specifikt fokus på direkt och indirekt genterapi.
Prevalensen för epilepsi är ungefär 1 procent2 och enligt Svenska Epilepsiförbundet finns för närvarande minst 81.000 personer med diagnosen epilepsi i Sverige. Majoriteten av patienterna svarar tillfredsställande på medicinering men en tredjedel blir inte anfallsfria trots behandling. I denna grupp varierar sjukdomens svårighetsgrad och i vissa fall krävs omfattande medicinering för att minska antalet epilepsianfall. Då flertalet av medicinerna minskar excitabiliteten i hjärnan, samtidigt som de administreras systemiskt, blir konsekvensen biverkningar i form av dåsighet och kognitiv nedsättning.
Trots att utvecklingen av nya preparat pågått under årtionden är förekomsten av läkemedelsresistent epilepsi oförändrad sedan tidigt 1990-tal. Bristen på utveckling tros ha två bidragande orsaker. För det första är epilepsi en multifaktoriell sjukdom, där bland annat inflammation, celltypsspecifik celldöd och en fallerande blod-hjärnbarriär tillsammans bidrar till hyperexcitabilitet. Det finns således ingen ensam faktor som kan åtgärdas för att avhjälpa tillståndet. Det spekuleras även kring vissa djurmodellers bristande translationella värde, det vill säga att resultaten vid screening av nya läkemedel kanske inte direkt kan översättas till människa.3 I de fall då anfallens fokus kan definieras väl och anses operabla, är kirurgi ett alternativ med god prognos. Effektivare remittering och intensiv forskning bäddar för en snabb utveckling inom detta område, men endast en begränsad andel av de läkemedelsresistenta patienterna är kandidater för epilepsikirurgi. Behovet av nya behandlingsformer för denna patientgrupp är därför fortsatt stort.
En möjlig behandling som diskuterats under flera år är genterapi.4 Man kan dela upp genterapi i två typer: direkt genterapi och indirekt genterapi. Vid direkt genterapi förs en ny gen in i patientens celler med hjälp av en viral vektor, medan man vid indirekt genterapi först genmodifierar celler som sedan implanteras. En stor fördel jämfört med konventionell farmakologisk behandling är möjligheten att, genom att administrera celler eller en viral vektor till ett epileptiskt fokus, behandla en definierad region i hjärnan och därmed minska eventuella bieffekter och nedsatt kognitiv funktion.
INDIREKT GENTERAPI MED MODIFIERADE CELLER
Cellterapi som behandling av neurologiska sjukdomar har utvecklats under flera år. I sammanhanget kan man nämna de kliniska studier i Parkinsons sjukdom som planeras de närmaste åren på ett flertal platser runt om i världen.5 För behandling av fokal epilepsi, det vill säga då epilepsianfallen utgår ifrån en begränsad region i hjärnan, skulle modifierade celler kunna frisätta terapeutiska ämnen som lokalt minskar excitabiliteten. Till exempel har vi visat att celler som blivit modifierade till att uttrycka ämnet glial cell-line derived neurotrophic factor (GDNF) minskar mängden epilepsianfall i epileptiska råttor efter implantation i hippokampus. 6
Cellerna som utsöndrade GDNF var i detta fallet inkapslade av ett semipermeabelt membran, en metod som kallas encapsulated cell biodelivery (ECB). Det finns några viktiga fördelar med denna metod jämfört med implantat av fria celler eller direkt genterapi med en viral vektor. Då cellerna är instängda i implantatet är de åtskilda från kroppens immunförsvar vilket minskar risken för bortstötning, samtidigt som de näringsämnen som behövs för cellernas överlevnad tillåts passera genom membranet. Vidare finns möjlighet att avbryta behandlingen om den skulle visa sig vara ineffektiv eller på något sätt innebära en fara för patienten som inte kunde förutses vid implantationstillfället. Att behandlingen med GDNF minskade mängden epilepsianfall i råttor tror vi beror på att den har flera verkningsmekanismer, vilka inkluderar hämning av inflammation, minskad excitabilitet och en förstärkning av blod-hjärnbarriären. Principen med ECB har även använts för att administrera en annan neurotrofisk faktor, brain-derived neurotrophic factor (BDNF), i en modell av kronisk epilepsi med en minskad mängd anfall som resultat.7 I likhet med GDNF har även denna faktor multipla verkningsmekanismer. I denna studie visade man dessutom att BDNF administrerad med hjälp av ECB minskade kognitiva defekter jämfört med kontrolldjuren. Båda studierna ovan genomfördes i modeller av temporallobsepilepsi som anses ha högt translationellt värde. Det som anses höja detta värde är förekomsten av läkemedelsresistenta spontana epilepsianfall, det vill säga stokastiskt förekommande epileptiska episoder, liknande sjukdomstillståndet i människa. Genom att leta efter en effekt på dessa spontana anfall i råttor, hoppas vi ha större chans att finna en effekt även i människa.
