Fettgillande molekyler – kan de bli nya läkemedel mot epilepsi?
Fettgillande molekyler – kan de bli nya läkemedel mot epilepsi?
Epilepsi beror på förhöjd och okontrollerad elektrisk aktivitet i hjärnan. Anledningen till detta kan vara medfödda eller förvärvade skador på hjärnan, och epileptiska anfall kan utlösas av infektioner, extrem trötthet eller förändringar i kroppsvätskornas sammansättning. Epilepsi kan även bero på ärftliga förändringar där de minsta byggstenarna för hjärnans elektriska retbarhet, de så kallade jonkanalerna, är ombyggda. Epilepsi drabbar 0,7 procent av alla i Sverige. Tyvärr är det många av dagens patienter, omkring en tredjedel, som får bristfällig behandling; antingen fungerar inte behandlingen eller så ger den besvärliga biverkningar. Det finns alltså ett stort behov av bättre behandlingar mot epilepsi. Eftersom läkemedel mot hjärnans sjukdomar har varit notoriskt svåra att utveckla har stora delar av läkemedelsindustrin lämnat epilepsiområdet, vilket lagt ett större ansvar på akademiska grupper att försöka hitta nya lösningar. Min forskargrupp har under flera år fokuserat på att försöka utveckla bättre läkemedel än de befintliga. Vi har sökt nya behandlingsstrategier och nya typer av läkemedelskandidater.
ELEKTRISK RETBARHET I HJÄRNAN
Hjärnans elektriska aktivitet beror på att hjärnans nervceller fungerar som små batterier där insidan är negativt laddad och utsidan positivt laddad. Den elektriska spänningen kan ändra polaritet på mindre än en tusendels sekund. Denna förändring i elektrisk spänning kan fortledas med hastigheter på upp till 200 km/tim (Figur 1). En nervcell frisätter transmittorsubstanser som med stor precision duschas över en intilliggande nervcell. Den kemiska signalen omvandlas i nervcellkroppen till en elektrisk signal som fortleds till slutet av det långa utskottet, axonet, där sedan transmittorsubstanser igen duschas över nästa nervcell. Fel kan uppkomma var som helst längs hela kedjan, och kan leda till förändrad signalering och eventuellt till epileptiska anfall. Läkemedel kan också verka längs hela kedjan. Vår forskning fokuserar på hur den elektriska retbarheten uppkommer och kan regleras.
SPÄNNINGSAKTIVERADE JONKANALER SPELAR EN CENTRAL ROLL FÖR HJÄRNANS ELEKTRISKA AKTIVITET
Anledningen till att nervcellerna snabbt kan ändra elektrisk spänning är att små hål i nervcellmembranet, så kallade jonkanaler, öppnas och släpper igenom specifika joner, vanligtvis natriumjoner och kaliumjoner. Natriumjonerna passerar nervcellmembranet genom specifika natriumjonkanaler och kaliumjonerna passerar genom specifika kaliumjonkanaler (Figur 1). I en vilande nervcell är insidan negativt laddad relativt utsidan, och jonkanalerna är stängda. När en nervcell aktiveras av grannervcellen (Figur 1) blir insidan positivt laddad. Detta sker genom att de snabba natriumkanalerna öppnas och släpper in positivt laddade natriumjoner i nervcellen. Nervcellen är nu aktiv och en mycket snabb signal skickas längs axonet. Kaliumkanalerna fungerar på samma sätt men de är betydligt långsammare (Figur 2). När insidan blir positivt laddad (1) förskjuts kanalens spänningskänsliga del mot cellens utsida. Detta leder till att (2) kanalens port öppnas, varmed (3) positivt laddade kaliumjoner slipper ut ur cellen. I motsats till natriumkanalerna leder detta till att nervcellens insida åter blir negativt laddad. Enkelt sagt: Natriumkanalerna är nervcellernas gas och kaliumkanalerna deras broms.
