Vendela Ekmark - Neurologi i Sverige

Nobelpris för upptäckter som avslöjar immunförsvarets kontrollsystem

Kroppens immunförsvar skyddar oss dagligen mot infektioner och tumörer, men det måste hållas i noggrann balans. Om det överreagerar kan det börja angripa kroppens egna vävnader.

2025 års Nobelpris i fysiologi eller medicin tilldelas Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell och Shimon Sakaguchi för deras banbrytande upptäckter av hur immunförsvaret reglerar sig självt genom så kallad perifer immuntolerans.

Pristagarna identifierade immunförsvarets egna ordningsvakter, de regulatoriska T-cellerna, som håller immunsystemet i schack och förhindrar skadliga autoimmuna reaktioner. Upptäckterna har fått avgörande betydelse för förståelsen av sjukdomar där immunförsvaret slår fel, och därtill öppnat nya vägar för behandling inom både autoimmuna tillstånd, neurologiska sjukdomar och cancer. Nya insikter som kan ge behandling för sjukdomar som ALS och MS.

– Deras upptäckter har varit avgörande för vår förståelse av hur immunförsvaret fungerar och varför vi inte alla får allvarliga autoimmuna sjukdomar, säger Olle Kämpe, ordförande i Nobelkommittén, i ett pressmeddelande från Karolinska Institutet.

När Shimon Sakaguchi 1995 identifierade en tidigare okänd klass av T-celler som skyddar kroppen från autoimmuna reaktioner utmanade han den dåvarande synen på att immunförsvarets tolerans enbart uppstår i thymus. Hans fynd visade att ett ytterligare skyddssystem finns ute i kroppen. Ett nätverk av celler som aktivt dämpar immunsvaret.

Illustrationer: MATTIAS KARLÉN

Mary Brunkow och Fred Ramsdell gjorde nästa avgörande upptäckt 2001, när de identifierade genen Foxp3, som visade sig styra utvecklingen av dessa T-celler. Mutationer i Foxp3 orsakar svåra autoimmuna sjukdomar, både hos möss och människor.

Två år senare kunde Sakaguchi knyta ihop resultaten och visa att Foxp3 är den genetiska nyckeln till utvecklingen av regulatoriska T-celler, vilka håller immunsystemet stabilt.

Upptäckterna har lagt grunden för ett nytt forskningsfält som nu påverkar utvecklingen av behandlingar mot flera sjukdomar där immunförsvaret är i obalans.

Inom neurologin har insikterna om immuntolerans fått betydelse för förståelsen av tillstånd som multipel skleros, MS, och autoimmun encefalit, där immunförsvaret angriper nervsystemet. Samtidigt utnyttjas samma mekanismer i cancerforskning, där forskare försöker påverka regulatoriska T-celler för att göra immunförsvaret mer effektivt mot tumörer.

Nobelpriset till Brunkow, Ramsdell och Sakaguchi belönar därför inte bara en grundläggande vetenskaplig upptäckt, utan också den breda medicinska betydelse den har fått för både diagnostik och framtida behandling av sjukdomar som påverkar kroppens mest komplexa system

Betydande sänkning av anfall vid Lennox-Gastauts syndrom med ny behandling

Behandlingen ingår nu i högkostnadsskyddet som tilläggsbehandling vid Lennox-Gastauts syndrom. Det är en är allvarlig form av epilepsi som ofta debuterar i 3–4-års åldern.

– Studieresultaten ser bättre ut än de vi sett av nya läkemedel under de senaste 20 åren, säger Tommy Stödberg, överläkare i barnneurologi och ansvarig för barnepilepsiteamet på Karolinska Universitetssjukhuset, Solna.

Text: Susanna Hauffman

LGS är en allvarlig form av epilepsi som debuterar i barndomen. Den kännetecknas av frekventa och svårkontrollerade epileptiska anfall, som riskerar att leda till allvarliga trauma, skador, negativ inverkan på den intellektuella utvecklingen och kraftigt reducerad livskvalitet både hos patienten och familjen.

Tommy Stödberg

TLV, Tandvårds- och Läkemedelsverket, har beslutat att Fintepla, fenfluramin, ska ingå i högkostnadsskyddet för behandling av epileptiska anfall vid Lennox-Gastauts syndrom, LGS. Det ska ges som tilläggsbehandling till andra epilepsiläkemedel.

Det finns ingen specifik diagnoskod för Lennox-Gastauts syndrom men utifrån internationella siffror är prevalensen minst cirka 6/100.000 det vill säga 600 personer i Sverige alla åldrar inräknade.

– Men enligt vissa studier är det kanske 5–10 gånger så många. Utifrån norska barnsiffror borde det finnas åtminstone cirka 400 barn i Sverige, vilket stämmer bra med våra Stockholmssiffror, säger Tommy Stödberg. Jag skulle gissa att det sannolikt finns ”några tusen” patienter med LGS i Sverige alla åldrar inräknade.

Signifikant minskning av anfall

Fenfluramin är det första läkemedlet med en dubbel verkningsmekanism via serotoninreceptorer och sigma-1-receptorer. Godkännandet av EMA 2023 baserades på säkerhets- och effektdata från en global, randomiserad, placebokontrollerad klinisk fas 3-studie med 263 LGS-patienter (i åldern 2–35 år).

Tilläggsbehandling med fenfluramin minskade signifikant epileptiska droppanfall med 20 procent, jämfört med placebo, och minskade de generaliserade tonisk-kloniska anfallen med 49 procent. I den öppna förlängningsstudien på 15 månader kvarstod effekten, med en reduktion av droppanfall med 51 procent och generaliserade tonisk-kloniska anfall med 79 procent.

Kronisk hjärnstress

LGS utvecklas gradvis och är vanligen etablerad i 3 till 4-årsåldern.

– Patienterna har ofta dagliga anfall, och många anfall per dygn. Det blir en kronisk hjärnstress. På sikt har svår epilepsi av det här slaget en påverkan på utvecklingen, intellektuellt eller på andra sätt, säger Tommy Stödberg vid barnepilepsiteamet på Karolinska Universitetssjukhuset, Solna.

Han fortsätter:

– Trycket av den epileptiska aktiviteten – både det man ser i form av anfall, och den okontrollerade epileptiska aktivitet i hjärnan som inte ger synliga symtom – kan lägga en broms på utvecklingen. Man kan till och med se att barn tappar funktioner, en regression, när de går in i en period av särskilt täta anfall, eller när den okontrollerade elektriska aktiviteten i hjärnan blir särskilt intensiv.

Hela familjen påverkas

Tanken är att om man behandlar anfallen aggressivt och effektivt så tidigt i livet som möjligt ger man barnen en chans att ta vara på mer av sin utvecklingspotential.

– Om ett läkemedel kan minska anfallsbördan på ett påtagligt sätt betyder det mycket för hela familjen, säger Tommy Stödberg. Hela familjen påverkas och lever under en otrolig kronisk stress. Epilepsi är ett kroniskt akut tillstånd, ständigt oberäkneligt, i många fall med återkommande besök på akutmottagning och inläggning på sjukhus. Många försämras dramatiskt i samband med infektioner.

Dagens behandlingar är oftast en kombination av två till fyra olika läkemedel. Studien som ligger till grund för godkännandet av Fintepla ser bra ut, säger Tommy Stödberg.

– Det är ett bra tillskott i verktygslådan. Även om läkemedlet inte går på själva sjukdomsmekanismen, som varierar vid LGS, så är det effektivt vid svår epilepsi.

Biverkningarna är måttliga, och i nivå med tidigare behandlingar. De vanligaste behandlingsrelaterade biverkningarna var minskad aptit, extrem sömnighet, fatigue, feber, diarré och kräkningar.

Fakta om behandlingen

Fintepla, fenfluramin, är en ny behandling som tidigare inte varit tillgänglig för Dravet syndrom eller Lennox-Gaustaut syndrom-patienter.
Fas 3-studierna för Dravet syndrom är Nabbout et al JAMA Neurol 2020;77;(3):300-308 och Sullivan et al Epilepsia 2023; 64(10); 2653 och Lagae et al Lancet. 2019; 394(10216): 2243–2254.
Fas 3-studien för Lennox-Gaustaut är Knupp et al JAMA Neurol 2022;79;(6):554-564.
Lansering i Sverige: Marknadstillstånd i Sverige sedan 18 december 2020 samt subvention för Lennox-Gaustaut syndrom sedan 1 maj 2025.

Ny behandlingsprincip för Alzheimer redo för fas 3

Hjärnans mitokondrier behöver energi. Detta ska angripas i professor Mathias Uhlén stora projekt för att behandla Alzheimers sjukdom.

Scandibio Therapeutics inleder nu en av de största kliniska prövningarna hittills inom området.

Mathias Uhlén, professor vid KTH och Scilifelab, samt styreselordförande vid Scandibio Therapeutics, hittar nya vägar för att behandla Alzheimers sjukdom. Foto: GUSTAV CEDER

Mathias Uhlén, professor vid KTH, en av Sveriges mest välkända internationella forskare och styrelseordförande i Scandibio Therapeutics, lyfter fram den nya fas 3-studien som ett avgörande steg för att pröva en behandlingsprincip som riktar sig mot mitokondriell dysfunktion vid Alzheimers sjukdom.

– Alzheimers sjukdom är fortfarande en av vår tids största medicinska utmaningar. Starten av denna fas 3-studie markerar en viktig milstolpe i vår resa från systembiologisk forskning till klinisk tillämpning, säger Mathias Uhlén.

Scandibio startar nu en fas 3-studie för att utvärdera läkemedelskandidaten Combined Metabolic Activator, CMA, vid Alzheimers sjukdom. Studien ska omfatta 600 patienter och genomförs vid nio kliniska centra i Turkiet. Målet är att pröva om CMA kan påverka den mitokondriella dysfunktion som allt oftare lyfts fram som en drivande mekanism bakom sjukdomsprogressionen.

Central biologisk mekanism

Alzheimers sjukdom är den vanligaste orsaken till demens och kännetecknas av successiv kognitiv nedgång. Ett växande forskningsunderlag visar att störd energimetabolism i hjärnan och nedsatt mitokondriefunktion kan bidra till symtomutvecklingen. CMA är formulerat för att stärka cellernas energiproduktion genom att förbättra NAD⁺-metabolism, stimulera fettsyreoxidation och minska oxidativ stress.

Enligt Mathias Uhlén, innebär studiestarten en möjlighet att i större skala pröva en behandlingsprincip som riktar sig mot en central biologisk mekanism vid neurodegeneration. Läkemedelskandidaten tas oralt och består av L-serin, N-acetyl-L-cystein, nikotinamid och L-karnitintartrat. I tidigare fas 2-studier har CMA visat både kognitiva förbättringar och gynnsamma effekter på systemiska metabola profiler, samtidigt som säkerhet och tolerabilitet bedömts som goda. Dessa resultat ligger till grund för den nu aktuella prövningen, en av de största kliniska satsningarna hittills inom området mitokondriell dysfunktion.

Olof Nord, vd för Scandibio, betonar att bolaget är nöjt med att de första patienterna redan har inkluderats.

Adil Mardinoglu, professor vid King’s College London och forskningschef, beskriver CMA som en potentiellt ny terapeutisk strategi. Genom att adressera mitokondriell dysfunktion hoppas bolaget kunna påverka sjukdomsförloppet, inte enbart symtomen.

Rekryteringen av patienter fortsätter och studien väntas avslutas under 2026. CMA är ännu inte godkänt för någon indikation.

Uppskattat drama om pappa med Alzheimer

I Teater Trixters version av The Father gestaltar Philip Lithner ensam alla roller om en man som inte längre kan vara säker på någonting. Foto: EMIL GUSTAFSSON

Utvecklingen av Alzheimers sjukdom har gestaltats av flera konstnärer. Nu är det Teater Trixter som tagit sig an verket The Father, skriven av franske dramatikern Florian Zeller.

Pjäsen handlar om en man som börjar misstänka att familjen försöker förskjuta honom och ta hans hem. Den verkliga fienden erövrar allt fler av hans minnen. Hela föreställningen framförs av en skådespelare som spelar alla sex roller. Första gången i världen, enligt teatergruppen.

Teater Trixters version av Philip Lithner, som också uppträtt på Dramaten, Riksteatern och Shakespearefabriken, är ett gripande drama om en man som inte längre kan vara säker på någonting samtidigt som dottern tampas med ett av livets svåraste val.

Regissören Daniel Adolfsson (Helsingborgs Stadsteater, Riksteatret, Teater Tofta) och producenten Charlotte Davidson har utvecklat ett koncept där Lithner växlar mellan karaktärerna genom rörelsemönster och riktningar som tillsammans med ljud, ljus och musik förstärker känslan av att kastas mellan hopp och förtvivlan. Scenografi och kostym ger utrymme för publikens egen fantasi.

Föreställningen är 90 minuter lång och spelas fram till den 15 februari på Teater Trixter i Göteborg. Pjäsen med ensamble kan vid förfrågan hyras till valfri ort för 12 000 kronor vår och höst 2026.

Recension:

”Vad som spelas upp framför publiken på läktaren kan rubriceras som en rysare, fast vi inte bevittnar något våldsbrott…. Vad som driver handlingen är hur den obotliga sjukdomen yttrar sig. Och mer specifikt hur demensen gör att han beter sig illa gentemot vårdpersonalen, vilket resulterar i att de slutar.”
Kulturbloggen

Proteinuri – biomarkör som avslöjar dold risk

Albuminuri används redan idag som en tidig markör för njur- och hjärt-kärlsjukdom. Vår studie tillför nu bevis för att det även bör betraktas som en markör för demensrisk.

Här skriver forskaren och läkaren Hong Xu om slutsatserna efter studien på 130 000 deltagare.

Demens är en av vår tids snabbast växande hälsoutmaningar, och antalet diagnoser fortsätter att öka globalt. Begreppet demens omfattar en grupp neurologiska sjukdomar med olika bakomliggande orsaker, som kännetecknas av en gradvis försämring av kognitiv förmåga och förlust av självständighet (What is dementia – NHS).

År 2024 godkände den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA donanemab. Den andra nya läkemedelskandidaten utformad för att bromsa utvecklingen av Alzheimers sjukdom i tidigt skede, den vanligaste formen av demens (FDA Green-Lights Second Alzheimer Drug, Donanemab | Dementia and Cognitive Impairment | JAMA | JAMA Network). Sjukdomen är dock fortfarande obotlig, och dagens behandlingar syftar främst till symtomlindring. Även om hög ålder är den starkaste riskfaktorn (Risk factors for dementia | Alzheimer’s Society), visar allt fler studier att sjukdomar i andra delar av kroppen, till exempel njurarna, också kan påverka hjärnan (Acute Kidney Injury and Its Association With Dementia and Specific Dementia Types | Neurology) (Kidney Function, Kidney Function Decline, and the Risk of Dementia in Older Adults | Neurology).

En ny svensk studie

En nyligen publicerad svensk studie (doi: 10.1111/joim.70022) visade att personer med förhöjda nivåer av protein i urinen – ett tillstånd som kallas proteinuri, (Protein in urine (Proteinuria) symptoms, causes, tests and treatments | American Kidney Fund) löpte ökad risk att utveckla demens senare i livet. Sambandet var särskilt starkt för vaskulär demens (den näst vanligaste demensformen efter Alzheimers, ofta orsakad av stroke, högt blodtryck, diabetes eller andra kärlsjukdomar (https://www.nhs.uk/conditions/vascular-dementia/) och för blanddemens, som kombinerar drag av både vaskulär demens och Alzheimers sjukdom, (https://www.alzheimers.org.uk/about-dementia/types-dementia/what-is-mixed-dementia). Viktigt är att sambandet observerades oberoende av njurarnas förmåga att filtrera avfallsprodukter ur blodet, vilket tyder på att proteinuri i sig är en oberoende markör för ökad demensrisk senare i livet.

Vad är proteinuri?

Friska njurar fungerar som filter: de avlägsnar avfallsprodukter och överskottsvätska men behåller viktiga proteiner, såsom albumin, i blodet (Your Kidneys & How They Work – NIDDK). När denna filtreringsfunktion försämras – ofta till följd av högt blodtryck, diabetes, ärftliga faktorer eller komplikationer under graviditet – börjar albumin läcka ut i urinen. Detta är ett varningstecken på skador i kroppens små blodkärl, särskilt i njurarna (Protein in urine (Proteinuria) symptoms, causes, tests and treatments | American Kidney Fund). Albuminuri används redan idag som en tidig markör för njur- och hjärt-kärlsjukdom (Measurement, interpretation, and implications of proteinuria and albuminuria – PubMed). Vår studie tillför nu bevis för att det även bör betraktas som en markör för demensrisk.

Varför hjärnan och njurarna hänger ihop

Njurarna och hjärnan kan verka som mycket olika organ, men de har en avgörande gemensam nämnare: båda är beroende av ett finmaskigt nätverk av små blodkärl. När blodkärlen i njurarna skadas sker ofta en liknande process i hjärnan. En nyckelkomponent är blod-hjärnbarriären (BBB) – ett skyddande lager av endotelceller i hjärnans kapillärer som hindrar skadliga ämnen i blodet från att tränga in i hjärnvävnaden (Blood-Brain Barrier (BBB): What It Is and Function). Precis som en skadad njurfilterfunktion tillåter proteiner att läcka ut i urinen, tillåter en skadad BBB att toxiner och inflammatoriska molekyler tränger in i hjärnvävnaden. Med tiden ökar detta risken för kärlskador, inflammation och ansamling av skadliga proteiner kopplade till demens (New insights into mechanisms underlying cognitive impairment in chronic kidney disease – Kidney International).

Evidens från en svensk kohort

Vi studerade 130 000 personer i Stockholm som genomgick rutinmässig urinanalys av albumin som en del av sin vård. Genom att koppla dessa testresultat till nationella register över demensdiagnoser kunde vi följa vem som utvecklade demens över tid. Resultaten visade att högre nivåer av albuminuri förutsade en ökad risk för demens (doi: 10.1111/joim.70022). Sambanden kvarstod även när vi använde olika metoder, såsom teststickor i stället för laboratoriemätningar (Methods for Diagnosing Proteinuria—When to Use Which Test and Why: A Review – ScienceDirect). Kopplingen mellan albuminuri och demens var konsekvent både hos personer med normal och nedsatt njurfunktion, vilket tyder på att albuminuri är en mer tillförlitlig riskmarkör än den vanliga blodanalysen av uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) (Estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR) | National Kidney Foundation).

Implikationer för behandling och prevention

Albuminuri kan enkelt mätas med ett icke-invasivt test, till och med med en snabb teststicka, och är dessutom behandlingsbar. Läkemedel som ACE-hämmare, angiotensinreceptorblockerare (ARB) samt nyare preparat som GLP-1-receptoragonister (t.ex. Ozempic/semaglutid) (Effects of Semaglutide on Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes | New England Journal of Medicine) och SGLT2-hämmare (t.ex. Farxiga/dapagliflozin) (Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease | New England Journal of Medicine) har visat sig minska mängden protein i urinen. Dessa läkemedel skyddar njurar och hjärta – och kan även gynna hjärnan, även om mer forskning behövs för att bekräfta detta. Livsstilsförändringar har också stor betydelse för både njur- (Modifiable Lifestyle Factors for Primary Prevention of CKD: A Systematic Review and Meta-Analysis – PubMed) och hjärnhälsa (A 2 year multidomain intervention of diet, exercise, cognitive training, and vascular risk monitoring versus control to prevent cognitive decline in at-risk elderly people (FINGER): a randomised controlled trial – PubMed). Att sluta röka, kontrollera blodtryck och blodsocker, äta hälsosamt och motionera regelbundet kan minska kärlskador och därmed minska risken för demens.

Mot en bredare syn på demensprevention

I dag rekommenderas rutinmässig screening av urinprotein främst för personer med diabetes, högt blodtryck eller känd njursjukdom. Våra resultat väcker frågan om screening bör utvidgas, särskilt för äldre personer eller de med flera vaskulära riskfaktorer. Tidig upptäckt av proteinuri kan hjälpa vården att identifiera personer med hög risk för demens och sätta in förebyggande åtgärder. Demensprevention har traditionellt fokuserat på hjärnan, men vår studie visar att vi måste tänka bredare. Risken för demens påverkas inte bara av hjärnans hälsa, utan också av signaler från njurar, hjärta och andra organ. Proteinuri är en enkel och tillgänglig biomarkör som kan avslöja denna dolda risk. Även om demens ännu saknar botemedel är tidig upptäckt och prevention våra mest kraftfulla verktyg. Genom att uppmärksamma njurhälsan och betrakta proteinuri som mer än ett njurproblem kan vi bättre identifiera och skydda personer som löper risk att utveckla demens.

Källor: (https://www.alzint.org/about/dementia-facts-figures/dementia-statistics/).

Fakta från studien:

Sambandet mellan njurfunktion (eGFR) och demensrisk har tidigare visat motstridiga resultat. Studien undersöker kopplingen mellan njurfunktion, försämring av njurfunktion och förekomst av demens.
329 822 personer över 65 år i Stockholm följdes under åren 2006–2011, utan tidigare demens eller njurersättningsbehandling.
Under en medianuppföljning på 5 år utvecklade 18 983 personer (5,8 %) demens.
Lägre eGFR var kopplat till högre demensrisk: incidensen ökade från 6,6 till 30,3 fall per 1 000 personår mellan hög och låg njurfunktion.
Efter justering för andra faktorer ökade risken tydligt vid sänkt eGFR (HR 1,71 för eGFR 30–59; HR 2,62 för eGFR <30 jämfört med normal nivå).
Snabb försämring av njurfunktionen (>2 mL/min/år) var också kopplad till ökad demensrisk.
Sambandet var starkare för vaskulär demens än för Alzheimers demens.
Upp till 10 % av alla demensfall kan tillskrivas nedsatt njurfunktion (eGFR < 60), en högre andel än för hjärt-kärlsjukdom och diabetes.
Slutsats: både låg och snabbt försämrad njurfunktion är associerade med ökad risk att utveckla demens.