Denna webbsida är endast avsedd för läkare och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt.

Tarmflorans roll för Alzheimers sjukdom

Vi får ständigt fler och fler belägg för att tarmflorans sammansättning är av stor betydelse för vår hälsa, alltifrån tarmbesvär, immunförsvar, näringsupptag och metabola sjukdomar. Nu senast ses evidens för att tarmfloran är förändrad även vid neurodegenerativa och neuroinflammatoriska sjukdomar, såsom multipel skleros och Parkinsons sjukdom. Människor med Alzheimers sjukdom uppvisar också skillnader i tarmflora när man jämför med friska individer. Men vad är orsak och vad är konsekvens? Har tarmfloran någon relevans för sjukdomsutveckling? I den här artikeln ger docent Frida Fåk Hållenius, universitetslektor vid Institutionen för livsmedelsteknik, Lunds universitet, en något klarare bild över kunskapsläget och hur bakterier skulle kunna påverka Alzheimers sjukdom.

VILKA TARMBAKTERIER DEFINIERAR ALZHEIMERPATIENTEN?
Tarmflorans sammansättning ser annorlunda ut hos patienter med Alzheimers sjukdom och även om resultaten från studier varierar ses en generell trend när man jämför studier som använt samma analysteknik att mängden bakterier i fylat Proteobacteria, där bland annat familjerna Escherichia/Shigella ingår, är förhöjd jämfört med friska, åldersmatchade kontrollpersoner och man ser också ofta en minskad mängd bakterier i fylat Firmicutes. Resultat av bakterieranalyser på fylum-nivå är ett grovt mått på förändringar i tarmfloran och senare studier har gett vidare insikter på mer detaljerade taxonomiska nivåer. I en studie från 2022 kunde författarna se en gradvis ökande mängd av 5 olika bakterier (Erysipelatoclostridiaceae, Erysipelotrichales, Patescibacteria, Saccharimonadales och Saccharimonadi) när man jämförde friska med patienter med mild kognitiv nedsättning och patienter med Alzheimers sjukdom. En annan studie från samma år fann också en ökning av Erysipelotrichaceae hos alzheimerpatienter, men i övrigt inga stora skillnader i tarmflora. Erysipelotrichiaceae är en bakterie som har setts öka vid intag av en kost rik på fett hos möss. Hos människor tycks den kopplad till bland annat hjärtkärlsjukdom och den är sannolikt värd att studera närmare i relation till både kardiovaskulär sjukdom och demens. Det är väl känt att kardiovaskulär sjukdom ökar risken för demenssjukdomar och det vore intressant att undersöka samvariationer i tarmflorans sammansättning närmare.

BEVIS FÖR KAUSALITET GENOM DJURSTUDIER
Även i djurexperiment ses skillnader i tarmflora mellan friska möss och möss med alzheimerpatologi, till viss del liknande de förändringar man ser i människor. Min forskargrupp kunde tillsammans med ett schweiziskt forskarteam undersöka kausalitet genom en så kallad fekalietransplantation. Avföring från möss med Alzheimers sjukdom gavs till bakteriefria möss, vilket gav ett snabbare sjukdomsförlopp än när vi transplanterade möss med avföring från friska möss. Vi kunde också observera att bakteriefria möss hade en markant långsammare sjukdomsutveckling än möss med tarmflora. Detta tyder på att tarmflorans sammansättning sannolikt bör ses som en riskfaktor för sjukdomsutveckling.

ANTIBIOTIKA
En logisk följd av tarmfloraforskningen är att testa om antibiotika skulle kunna ha en förebyggande effekt på Alzheimers sjukdom. Behandling med bredspektrumantibiotika gav hos möss minskad mängd IL-6 i blodet och ett ökat antal regulatoriska T-celler i både blodet och hjärnan hos APP/ PS1-möss, en djurmodell för Alzheimers sjukdom. Flera andra studier har sett effekter av antibiotika på pro- och antiinflammatoriska cytokiner, T-celler och progression av amyloida plack, men effekterna tycks variera beroende på kön och musmodell, samt vilka analysmetoder som används. I humanstudier har man inte lyckats få klara belägg för att antibiotika skulle kunna användas som behandling eller prevention. Detta beror troligen på att antibiotika blir ett för grovt verktyg, med okända bieffekter på tarmfloran, såsom till exempel tillväxt av antibiotikaresistenta bakterier, samt att sjukdomen utvecklas under tiotals år, vilket gör humanstudier med antibiotika mycket svåra att genomföra. Sannolikt behövs mer riktade bakterieterapier som kan pågå under lång tid och där skulle kostens förmåga att påverka tarmfloran kanske vara ett effektivare verktyg.

Läs hela artikeln

STESS – Internationellt epilepsimöte i Göteborg 29–31 mars

Den 29 till 31 mars samlades över 140 epilepsiintresserade för mötet STESS (Structural Epilepsies and Symptomatic Seizures) på Wallenberg konferenscenter vid Göteborgs universitet. Mötet är ett svensk-italienskt samarbete som fokuserar särskilt på epilepsi och epileptiska anfall i samband med annan hjärnsjukdom. Johan Zelano, överläkare vid Sahlgrenska universitetssjukhuset och mötesarrangör rapporterar.

STESS är ett möte som startades 2019, då med namnet Seizures&Stroke, för att öka intresset för förvärvad epilepsi. Göteborgs universitet är arrangerande organisation och mötet stöds av både de svenska och italienska epilepsisällskapen och Svenska Neurologföreningen. I år var konferensen dessutom en godkänd utbildningsaktivitet av den internationella epilepsiorganisationen ILAE. År 2021 års upplaga fick ställas in på grund av pandemin, men i ett regnigt Göteborg återupptogs nu mötet, denna gång också med flera kringarrangemang. Epilepsicentrum vid Sahlgrenska universitetssjukhuset ordnade en utbildningshalvdag om epilepsi för allmänhet och icke-sjukvårdspersonal Dessutom ordnades en tvådagarskurs om epilepsi för ST-läkare, som tillsammans med STESS därmed fick en veckas epilepsiutbildning. Tjugo ST-läkare deltog.

På själva STESS diskuterades först diagnostik och behandling av epilepsi vid olika hjärnsjukdomar under en inledande basal halvdag (teaching course) för nya i fältet. Framför allt påtalades vikten av att inte tolka ILAE:s kliniska definition av epilepsi som att alla personer med någon form av hjärnskada och ett epileptiskt anfall uppfyller kriterierna för epilepsi, utan att det fordras specifika bedömningar av risken för nya anfall i varje fall. Diagnosen är också skild från beslutet om anfallsförebyggande läkemedel ska sättas in, vilket kan bli aktuellt vid såväl akutsymtomatiska anfall som enstaka anfall och inte bara vid epilepsi. Ett återkommande ämne var vikten av bra information till patienten. Andra ämnen som avhandlades var värdering av kliniska studier och hur förvärvad epilepsi tros bli allt vanligare när världens befolkning blir äldre och låginkomstländer får en prevalens som mer liknar dagens höginkomstländer.

IMMUNMEDIERAD EPILEPSI
Alberto Vogrig från Italien inledde den vetenskapliga delen av mötet med immunmedierad epilepsi och en genomgång av de olika formerna av immunsvar som tros driva paraneoplastiska respektive autoimmuna former. Det finns nu mer prognostisk kunskap om autoimmun encefalit. Den mest aktiva inflammationsfasen ses de första åren. När exakt immunologiska mekanismer blir mindre viktiga och kronisk epilepsi tar över är okänt, men intrycket är att det är vid debuten av anfall man har störst nytta av immunterapier. Föredraget innehöll också en rad kliniska filmer – däribland isbjörnen Knuts drunkning i samband med ett epileptiskt anfall som man tror orsakades av NMDA-receptorencefalit. En annan ny del av fältet är epilepsi efter nya immunbaserade cancerbehandlingar. I den efterföljande diskussionen avhandlades om vissa encefaliter är mer känsliga för hyponatremi än andra, om natriumkanalblockad är att föredra som anfallsförebyggande läkemedel och hur immunterapi ska användas.

HUR UPPSTÅR EPILEPSI?
Därefter följde Emilio Russo, som redogjorde för prekliniska studier av epileptogenes – processen genom vilken epilepsi tros uppstå och förvärras. Kindling – upprepade små elektriska impulser – var den första modellen. Efter introduktionen på 60-talet ansågs den länge vara en bra modell för temporallobsepilepsi, men efter några decennier började man också notera skillnader mot mänskliga varianter. Därefter har en uppsjö djurmodeller etablerats, såväl symptomatiska som genetiska. Dessa har gett upphov till många olika teorier om mekanismer som kan ge epilepsi – det senaste spåret gäller tarmflora – men fortfarande är det oklart vad som gäller hos människa. Man skulle enligt professor Rosso behöva titta mer på skyddade faktorer – vad är det som gör att vissa djur inte får epilepsi? Därefter pratade Eugen Trinka, Österrike, om de humana anti-epileptogenesstudier som gjorts. Beröringspunkterna med djurstudierna var stora; man har försökt förhindra posttraumatisk epilepsi sedan 1960-talet med antiepileptika läkemedel, efter en lång rad negativa studier övergick fältet till att försöka hindra epilepsi efter stroke. Just nu pågår två sådana studier, en i Australien och en i Europa. Sessionen om riskfaktorer avslutades sedan av Jakob Christensen, Danmark, som diskuterade familjär risk för förvärvad epilepsi. Familjär risk är inte bara genetisk, utan också miljömässig. Studierna visar flera intressanta mönster. Exempelvis har hans grupp kunnat visa en ökad familjär risk för feberkramper, som de kunnat knyta till genvarianter av SCN1A och vissa interleukiner. För de flesta förvärvade epilepsier är familjär riskökning dock mycket begränsad; hjärnskadans art och grad verkar betydligt viktigare.

Läs hela artikeln

Stor variation i generna som kodar för människans T-cellsreceptorer

Vår kunskap om människans arvsmassa blir allt större tack vare snabbare och bättre metoder att sekvensera DNA. Ju fler personer som analyseras desto bättre förstår vi vilka regioner av arvsmassan som uppvisar stor variation mellan olika personer. Professor Gunilla Karlsson Hedestam och hennes grupp på Karolinska Institutet visade nyligen att generna som kodar för T-cellernas antigen-receptorer uppvisar exceptionellt stor variation. Detta kan ha betydelse för att förstå orsaker till immunmedierade sjukdomar, till exempel inom neurologin.

Det har länge varit känt att generna som kodar för vävnadstyper, så kallade Human Leucocyte Antigen (HLA)-molekyler är bland de mest varierande i människans arvsmassa, och att vissa HLA varianter är kopplade till en ökad risk att utveckla autoimmuna sjukdomar. HLA-molekyler presenterar peptider från främmande proteiner (antigener) till T-celler, ett avgörande steg för T-cellsaktivering. Variation i HLA-generna gör oss starkare som art eftersom det leder till ett bredare skydd mot infektioner på populationsnivå, med den kostnaden att vissa varianter medför en ökad risk för autoimmunitet på individnivå. Men det är inte bara HLA-gener som uppvisar stor variation mellan olika personer. I en artikel vi nyligen publicerade i tidskriften Immunity visade vi att det även finns en betydande variation i generna som kodar för människans T-cellsreceptorer.  Studien beskriver ett stort antal genvarianter som nu för första gången kartlagts, samt hur vanliga de är i olika populationsgrupper. Informationen är sammanställd i en databas som är fritt tillgänglig för forskarsamhället för att underlätta framtida studier om hur genetiska skillnader påverkar våra T-cellsvar. Tillsammans med HLA-typning kan typning av T-cellsreceptorgener ge ny kunskap om immunmedierade sjukdomar, inte minst inom neurologin.

DET ADAPTIVA IMMUNSYSTEMET
T-celler är vita blodkroppar vars huvuduppgift är att skydda oss mot främmande och skadliga ämnen som infektioner och cancer. De produceras från blodstamceller i benmärgen och genomgår sedan negativ selektion i tymus för att undanröja celler som reagerar på egenvävnad. De T-celler som överlever selektionen ansamlas sedan i lymfknutor och andra immunförsvarsorgan. Aktiverade T-celler kan också migrera in i vävnader där de finns kvar en lång tid i form av minnesceller.

Förutom T-celler hör också B-cellerna till vårt adaptiva immunsystem. Gemensamt för dessa celltyper är de har en unik antigenreceptor på sin yta, en T-cellsreceptor eller en B-cellsreceptor. Trots att majoriteten av T- och B-celler som reagerar på egenvävnad elimineras genom immunsystemets toleransmekanismer är denna kontroll inte perfekt. Vissa personer utvecklar autoimmuna eller immunmedierade sjukdomar där det adaptiva immunförsvaret är felriktat. En ökad förståelse för vad B- och T-cellsreceptorerna känner igen vid dessa sjukdomstillstånd och varför de endast sker i vissa personer är därför ett viktigt forskningsområde.

Läs hela artikeln

Stamcellsliknande tumörcell kan förklara resistens vid glioblastom

Forskare vid Lunds universitet har kartlagt en stamcellsliknande tumörcell som kan påverka spridning och prognos vid den aggressivaste formen av hjärntumör, glioblastom. Studien, som publicerats i Acta Neuropathologica Communications, visar att tumörcellerna är resistenta mot de flesta cancerläkemedel som forskarna testat – men inte mot alla. Här beskriver Johan Bengzon, adjungerad professor, överläkare i neurokirurgi och en av forskarna bakom studien, den senaste kunskapen på detta viktiga område.

Glioblastom är den mest aggressiva hjärntumörformen hos vuxna och tyvärr även den vanligaste formen. Trots operation, strålningsbehandling och konkomitant och adjuvant kemoterapi med temozolomid återkommer tumören oftast. Den genomsnittliga tiden för överlevnad uppges i de flesta publikationer till cirka 15 månader från diagnos, men prognosen är sannolikt ännu sämre eftersom undersökningar visar att patienter som rekryteras till kliniska studier inte är representativa för gruppen glioblastompatienter som helhet.

Anledningarna till terapisvikt och dålig prognos är mångfacetterad, men en viktig bidragande faktor är förekomsten av subpopulationer av stamcellsliknande tumörceller. Gliomstamceller kan motstå konventionell strålbehandling och kemoterapi och ligga vilande under behandling för att senare i förloppet proliferera och orsaka recidiv. Att identifiera stamcellsliknande tumörceller genom att studera cellernas unika kombinationer av ytmarkörer öppnar möjligheter att utveckla målinriktad behandling.

HÖG GRAD AV RESISTENS
En forskargrupp på Stamcellscentrum vid Lunds universitet har nu påvisat och karaktäriserat en ny subtyp av stamcellsliknande cell från utopererad glioblastomvävnad. Cellen identifieras genom förekomst av CD105-protein på ytan och avsaknad av Sox2 protein. CD105+/Sox2–stamcellen finns i den växande tumörfronten och, intressant nog, även i den så kallade pre-invasiva nischen, det vill säga i den till synes friska hjärnan i omedelbar närhet till tumören. Även denna stamcellsliknande tumörcellstyp har en hög grad av resistens mot konventionella cytostatika och kan därmed bidra till recidiv. Studien är nyligen publicerad i Acta Neuropathologica Communications.

Läs hela artikeln

ANS IRL 10 – Umeå 2–3 februari

Av orsaker som ingen längre orkar höra talas om har Akut Neurologi i Sveriges (ANS) årliga kongress två år i följd fått ske i digital form. Det var därför efterlängtat att återigen kunna ses IRL (In Real Life) som komplement till onsdagswebbinarierna. Olof Gråhamn, Skånes universitetssjukhus, bidrar här med en sammanfattning från två innehållsrika dagar i ett snöigt Umeå.

Som kalenderbitarna vet – och det finns som bekant neurologer med sådana drag – var det tioårsjubileum för ANS årliga möte och passande nog just i Umeå där det en gång började. Umeå var ovanligt snöigt för årstiden berättade min lokala sherpa medan jag besteg en nästan tre meter hög snövall längs vägkanten. I strålande solsken promenerade vi sedan vidare mot kongresslokalen.

NEURORADIOLOGI FÖR STROKEJOUREN
Jonatan Salzer (Umeå) välkomnade oss som ordförande för den lokala arrangörskommittén. Dagen före hade Jonatan med flera bjudit på simulatorträning för STläkare, som efter vad jag hört var mycket uppskattade.

Nu drog föreläsningsprogrammet igång med en blixtkurs i neuroradiologi för strokejouren. Elias Johansson (Umeå och Sahlgrenska) tog oss på en Tour de Force genom de radiologikunskaper som en strokejour gärna får besitta.

Fredrik Buchwald (Malmö) fortsatte med en fördjupning om CT-perfusion (CTP), dess styrkor och svagheter. CTP har redan fått stort genomslag när det gäller att selektera patienter som kan ha nytta av trombektomi mer än 6 timmar från insjuknandet, men Fredrik föreslog en bredare användning av CTP även inom vedertaget trombolysfönster. Detta för att öka chansen att hitta knepiga ocklusioner, till exempel precis vid avgången av M2-grenar där de lätt kan missas på CT-angiografi (CTA). Den ökade kontrast- och stråldosen får i sammanhanget anses vara acceptabla pris att betala för att fånga upp potentiellt åtgärdbara storkärlsocklusioner. En sådan användning av CTP blir särskilt värdefull på mindre sjukhus med färre strokepatienter och när det saknas neuroradiolog i tjänst.

MR I FYRA DIMENSIONER
Nästa programpunkt stod Anders Wåhlin (Umeå) för, fysiker och forskare som jobbar i samma grupp som ovannämnda Elias med nya magnetkameratekniker. Han presenterade 4D flödes-MR som en metod för att avbilda och mäta olika parametrar i hjärnans kärlbädd. Som vissa läsare kanske gissat står det fjärde D:et (jämför med 3D) för dimensionen tid. Arbetsgruppen har bland annat använt tekniken för att mäta pulse wave velocity, hur snabbt pulsvågen färdas genom hjärnans artärer, något som visat sig korrelera bland annat med cerebral småkärlssjukdom. I dagsläget tar det flera timmar att processa de omfattande data som undersökningen genererar, men sen får man fina dynamiska bildserier av blodets väg genom hjärnan, utan kontrastmedel.

Innan lunch testade Jonatan Salzer deltagarnas neurootologiska kunskaper med ett (puh!) lättsamt nystagmus-quiz.

Läs hela artikeln