Denna webbsida är endast avsedd för läkare och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt.

The International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders

The International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders

MDS 2019 gick av stapeln i Nice och samlade i september cirka 6.000 delegater från hela världen. Örjan Skogar, MD, PhD, fanns på plats och har bidragit med ett mycket innehållsrikt referat. Av platsskäl fick det delas upp i två artiklar. I förra numret av Neurologi i Sverige publicerades Del 1 och här kommer Del 2.

DOSGLAPP
Angelo Antonini föreläste om de välkända fenomenen wearing- off och fokuserade en del på ventrikeltömningsfasen. Den fördröjning som ofta ses är ett av de större problemen vad gäller detta fenomen. Fluktuationerna är ur ett patientperspektiv ett stort bekymmer. Med rötter i den så kallade PRIAMO-studien underströks också att förekomsten av ickemotoriska symtom ökar med progressen av sjukdomen avseende i stort sett alla entiteter (sömn, smärta, fatigue, o.s.v.). Att icke-motoriska symtom fluktuerar (nästan) i takt me grad av wearing-off är resultatet av the DEEP-study, (Stocchi et al). Samma studie bekräftar också att användandet av WOQ-19, en enkät för icke-motoriska symtom, ökar rapportering av dessa jämfört med enbart anamnesupptagning i klinisk situation under alla faser av sjukdomen. Vad gäller farmakologisk approach för att motverka fluktuationer beskriver Antonini i detalj verkningsmekanismerna av rasagilin, safinamid, rotigotin som add-on terapier till levodopa. Safinamid med dess double-action mechanisms är intressant. Påverkan via natrium- och kalciumkanaler på de glutaminerga terminalerna är ännu inte till fullo förstådda. Man har i mindre studier visat positiva effekter på sömn och möjligen parkinsonrelaterad smärta samt den motoriska dyskinesiproblematiken i det högre dosvalet, 100 mg/dag.

I två års studier har visats en ökning av on-time från ca 9,4 timmar vid baseline till 10,6 respektive 10,8 timmar (50 resp. 100 mg/ dag) vid 24 veckor (Obs! Det tar alltså ett halvår innan full effekt uppnås, författarens kommentar). Nivåerna är stabila efter 2 år. Placeboeffekten i samma studie motsvarar 9,3 till 10,1 respektive 9,8 timmar vid baseline, efter 24 veckor och efter 102 veckor) i medel on-tid utan dyskinesier. Opicapone, en av de nya COMT-hämmarna, har sin effekt via nedsatt elimination av levodopa i lever. Medlet har i dosen 50 mg visat bättre effekt i absolut off-time jämfört med entacapone 200 mg och ser ut att bli en kommande konkurrent på fältet wearing-off-fenomen hos levodopabehandlade patienter.

OPTIMAL TIDPUNKT FÖR AVANCERAD BEHANDLING
”Developing consensus among movement disorder specialists on clinical indicators for identification and management of advanced Parkinson’s disease: a multi-country Delphi-panel approach.” När är det då optimal tidpunkt för avancerad behandling? Frågan har diskuterats länge och i föreläsningen nämndes ”5–2–1”, det vill säga fem doser av levodopa per dygn, 2 timmar med off-tid/dygn och 1 timme med dyskinesier, baserat på den första studien som identifierat, definierat och rankat kliniskt relevanta motoriska och icke-motoriska symtom samt funktionella indikatorer för definition av avancerad Parkinsons sjukdom. Detta blev också huvudtemat i det av Abbvie sponsrade lunchmötet den 24/9. För att nå framgång i behandlingen av Parkinsons sjukdom måste specialister samordna sin syn på bästa tidpunkt för avancerad behandling. I dag visar det sig att patienter har i medeltal haft 8 år med fluktuationer i sin sjukdom, 7,7 år med dystoniförekomst, 4 år med dysartriska problem och förflyttningssvårigheter av högre grad under 5–6 år. På DBS-sidan visade man för några år sedan i EARLYSTIM- studien fördelarna med tidigare DBS-behandling.

Medelålder var i den studien 52 år. Motsvarande studier finns ej på levodopa/carbidopa intestinal gel (LCIG) och apomorfin men mycket talar för att vinsterna finns att hämta om vårdgivare och patienter kommer överens om tidigare behandlingsstart. Den öppna GLORIA-studien visade resultat i denna riktning. På biverkningssidan känner vi ju till riskerna för övergående konfusion (15%), dysartri (9,3%) viktuppgång (8%), tekniska bekymmer (4,4%). Apomorfin-/daceptonsidan har hudnoduli (44%), somnolens (12%), huderytem (9%) och LCIG teknisk problematik (gastrointestinal/teknisk utrustning 2,2%), poluneuropati (4,5%), viktnedgång m.m. Vi har numera ganska bra rekommendationer för vilka patienter som bör rekommenderas vilken terapi och detta ligger utanför referatet att beskriva. Andra studier som refererades var OPTIPUMP- och TOLEDO-studierna. Drop outs är relativt högt på apomorfin/dacepton, cirka 75 procent på 4 år medan motsatsen gäller för LCIG, det vill säga 75 procent kvar på behandling efter 4 år. Orsakerna kan vara många, graden av irreversibilitet uppfattas säkert olika hos patientgrupperna, skillnader mellan subkutan och intrajejunal administration. NAVIGATE-studien visar förhållandevis lite kontraindikationer för start av LCIG. DUOGLOBE-studien är ongoing, 200 patienter följs i 10 länder, PDQ8 och MCSI beskrevs i interimsdata efter 24 månader.

Läs hela artikeln

HUVUDVÄRK – Aktuella principer och behandlingsstrategier

HUVUDVÄRK – Aktuella principer och behandlingsstrategier

Huvudvärk är ett av våra vanligaste tillstånd, bara migrän drabbar hela 1,5 miljoner människor i Sverige. På grund av detta är det en påtaglig orsak till arbetsfrånvaro och livskvalitetsminskning. Forskningen har den senaste tiden lett till en bättre förståelse av den underliggande patofysiologin vid flera huvudvärkstyper, inte minst migrän, vilket har lett till att flera nya läkemedel kunnat utvecklas med god potential att markant förbättra tillståendet för många drabbade. Detta är ett sammandrag av kursen ”Huvudvärk – Aktuella principer och behandlingsstrategier”, anordnad av Svenska Huvudvärkssällskapet i samarbete med Novartis 21–22 oktober 2019. Kursen var Lipus-certifierad och riktade sig till neurologer, både färdiga specialister och ST-läkare. Innehållet var mycket omfattande och täckte ett mångfacetterat fält av huvudvärksproblematiken, därför har Eric Thelin och Anna Steinberg i detta referat valt att avgränsa sig till avsnittet som fokuserade på migrän.

PATOFYSIOLOGI VID MIGRÄN
Det finns en rad olika teorier om hur migrän uppkommer. Det som traditionellt lärts ut är den vaskulära teorin, där blodkärlen utsätts för en retning som leder till att de först kontraherar (skapar en övergående ischemi som kan ge aura) och sedan en dilatation av kärlen (denna vaskulära dynamik ger den klassiska pulserande huvudvärken). En modernare teori baseras på inflammation, i synnerhet dural inflammation, som en trigger för värken. Cortical spreading depression/depolarisation har också förts fram som en möjlig orsak till aurafenomen och huvudvärken som följer. Nu vet man att en migränattack är mer komplex och har troligen olika specifika cerebrala ursprung, troligen föreligger en kombination av faktorer nämnda ovan. Vid mer kronisk migrän sker en perifer sensitisering. Detta sker troligen på grund av kemisk irritation av inflammatoriska substanser. Till slut fås en central sensitisering med en abnorm aktivitet i thalamus (centrala trigeminala areor) vilket resulterar i mer frekventa och intensiva anfall.

Då alla människor utsätts dagligen för samma triggers, men enbart 15–20 procent av populationen får migrän, finns det troligen olika genetiska predispositioner. Nya genetiska analyser har funnit 144 olika gener som verkar spela en roll i patofysiologin kring migrän. Undersökningar med funktionell magnetkamera (fMRI) har påvisat att blodflödet ändrar sig under migränanfallet. Man ser då aktivitet i hypothalamus under premonitory fasen (fasen före aurafenomen), i visuell cortex under aurafas, i hjärnstam under huvudvärksfasen och hela hjärnan under postdromalfasen.

Det har bedrivits omfattande forskning kring signalsubstanser vid migrän. De perivaskulära nerverna i hjärnan, som troligen spelar en stor roll vid migrän, utnyttjar olika signalsubstanser beroende av om det är sympatiska eller parasympatiska. Initialt trodde man att substans-P var den viktigaste mediatorn och utvecklingen av substans-P-receptorblockare var ett stort fält. I dag ser man däremot att calcitonin generelated peptide (CGRP) verkar spela en större roll. CGRP är en peptid som är en potent vasodilaterare och har därmed en drivande roll i migränattacken. Den har en skyddande roll i den trigeminala reflexen och finns framförallt i dorsalrot- och trigeminusganglion. CGRP medierar sin signal via c-fibrer, receptorerna finns på A delta-fibrer samt satellitceller, som är kraftigt överrepresenterade i trigeminusgangliet. Man kan mäta förhöjda nivåer av CGRP i blod vid migrän med och utan aura. Faktum är att CGRP är den signalsubstans som frisätts vid alla olika typer av huvudvärk, medan exempelvis vasoactive intestinal peptide (VIP) främst frisätts vid kluster- och kronisk paroxysmal huvudvärk.

Den ökande kunskapen kring den underliggande patofysiologin används i den läkemedelsutveckling som finns mot migrän. Triptaner hämmar CGRP-frisättning från trigeminala nerver via att agera som agonist mot presynaptisk 5-HT 1B/D-receptorer. Under de senaste åren har man även utvecklat läkemedel mot CGRP-receptorn. Här finns monoklonala antikroppar framtagna, varav två relativt nyligen fått indikationen kronisk migrän i Sverige. Det pågår en diskussion om dessa läkemedel agerar i centrala nervsystemet eller utanför. Vad gäller triptaner ser man att <3 procent tar sig över blod-hjärnbarriären (BBB), däremot är monoklonala antikroppar, såpass stora att enbart <0,01 procent passerar in i centrala nervsystemet. Evidens pekar på att BBB ej öppnas under ett migränanfall, således agerar antikroppar utanför centrala nervsystemet. Då trigeminusgangliet ligger extraduralt är det troligen därför dessa kan ha en så bra effekt.

Läs hela artikeln

American Epilepsy Society Annual Meeting in Baltimore

American Epilepsy Society Annual Meeting in Baltimore

På Amerikanska Epilepsisällskapets årliga kongress AES i Baltimore avhandlades bland annat epilepsibehandling för kvinnor i fertil ålder, svårigheter med genetisk testning, vikten av anamnesen vid diagnostik av psykogena icke-epileptiska anfall och jakten på biomarkörer. Johan Zelano rapporterar.

Amerikanska epilepsisällskapet (AES) årliga kongress hölls den 5 till 10 december i Baltimore, Maryland. Mötet var som vanligt välbesökt och för en göteborgare kändes (regn)vädret trivsamt välbekant. Utanför mötet rasade en intensiv riksrättsdebatt på TV-kanalerna och för första gången hörde jag politiska åsikter från talarstolarna på AES, exempelvis frustration över vad talaren tyckte var ett oförklarligt motstånd mot allmän finansiering av sjukvården. Sammantaget anades alltså den omtalade politiska polariseringen och innan avresa hade jag i USA-podden fått lära mig att amerikanska etikettexperter råder familjer att vid de kommande högtiderna utse politikdiskussionsfria rum. Presidentsymposiet, som ordnas av AES’ ordförande, handlade i år om evidensbaserad behandling av epilepsi hos kvinnor i fertil ålder. Symposiet föregicks av prisutdelning för framstående insatser inom epilepsifältet. Professor Angela Vincent från Oxford fick Clinical Science Research Award för sitt arbete med immunmedierade sjukdomar.

I tacktalet betonade hon vikten av samarbete mellan kliniker och laboratorieforskare. Professor Torbjörn Tomson från Stockholm har fått Fritz E Dreifuss Award och höll sin prisföreläsning om hur arbetet med stora graviditetsregister och missbildningsrisker verkligen haft betydelse. I registren kan man nu se hur förskrivningsmönstret för kvinnor med epilepsi under graviditet har ändrats. Därtill har missbildningsfrekvensen minskat mellan åren 2000–2005 och 2000–2013 för kvinnor i registren, utan att man sett någon ökning av mängd tonisk-kloniska anfall eller status epilepticus.

Under presidentsymposiet presenterades också hur fosterpåverkan av antiepileptiska läkemedel kan studeras i djurmodeller och kommande metoder för förbättrad dosering av antiepileptika under graviditet. Genom att använda stora datamängder (big data) med koncentrationsbestämningar, läkemedelsegenskaper och genetiska polymorfismer i relevanta enzymer hoppas man med artificiell intelligens kunna utarbeta verktyg för att redan i förväg berättar hur en individuell person bör justera sin dos under graviditet. Kvinnor i fertil ålder var ett populärt ämne även i posterhallen där flera posters handlade om amning, vilket epilepsiorganisationer uppmuntrar. I ett amerikanskt material var amningsfrekvensen hög – närmare 80 procent – men kvinnorna i studien gick på epilepsispecialistcenter. I både Israel och Storbritannien hade man undersökt mer allmänna populationer och sett lägre grad av amning bland kvinnor med epilepsi än kontrollpersoner.

Läs hela referatet

Enkla övningar stärker tuggförmågan vid parkinson

Alzheimerpatienter i Sverige inkluderas i pågående Fas 3-studien av läkemedelskandidaten BAN2401

Alzheimerpatienter i Sverige inkluderas i pågående Fas 3-studien av läkemedelskandidaten BAN2401

BioArctic AB meddelar idag att bolagets partner Eisai inkluderar svenska kliniker i den bekräftande Fas 3-studien av läkemedelskandidaten BAN2401. Rekrytering av patienter med tidig Alzheimers sjukdom kommer att genomföras vid minnesmottagningarna på fyra svenska universitetssjukhus. Den globala studien inleddes under våren 2019 och enligt Eisai förväntas resultat under 2022.

BAN2401 är en antikropp som hjälper kroppen att oskadliggöra ansamlingar av ett felveckat protein, amyloid-beta. BAN2401 angriper skadliga oligomerer och protofibriller som leder till Alzheimers sjukdom. BAN2401 har utvecklats av BioArctic och utlicensierats till Eisai. Resultaten från en Fas 2b-studie i 856 patienter, med tidig Alzheimers sjukdom, visade en minskad klinisk försämring och god tolerabilitet efter 18 månaders behandling. Dessutom observerades en mycket stark reduktion av plack bestående av amyloid-beta i hjärnan och en gynnsam effekt på vissa ämnen i ryggvätskan som speglar minskad grad av nervcellsskador.

Den bekräftande Fas 3-studien av BAN2401 inleddes under våren 2019 i USA och har nu utvidgats till bland annat Kanada, Japan, Sydkorea samt ett antal länder i Europa, däribland Sverige. BioArctics partner Eisai är ansvarig för den kliniska utvecklingen av BAN2401 och resultat av Fas 3-studien förväntas bli klara under 2022.

”Det är glädjande att svenska kliniker nu inkluderas i den globala Fas 3-studien med BAN2401 i patienter med tidig Alzheimers sjukdom. Inte minst då den banbrytande forskning som läkemedelskandidaten är baserad på har sitt ursprung i just Sverige”, säger Tomas Odergren, medicinsk chef, BioArctic AB.

Patienter med tidig Alzheimers sjukdom vid minnesmottagningarna på Akademiska sjukhuset i Uppsala, Karolinska Universitetssjukhuset i Huddinge, Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg och Skånes Universitetssjukhus i Malmö kommer att ha möjlighet att inkluderas i studien.

”Det är engagerande att få bidra till genomförandet av denna viktiga kliniska studie av BAN2401. Bekräftelse av de positiva resultaten från den tidigare genomförda Fas 2b-studien kan leda till ett stort steg framåt i behandlingen av Alzheimers sjukdom”, säger dr Anne Börjesson-Hanson, överläkare vid Tema Åldrande på Karolinska Universitetssjukhuset i Huddinge och huvudansvarig prövare för studien i Sverige.

För mer information, vänligen kontakta

Gunilla Osswald, vd, BioArctic AB
E-post: [email protected]
Tel: 08 695 69 30

Jan Mattson, CFO, BioArctic AB
E-post: [email protected]
Tel: 070 352 27 72