Denna webbsida är endast avsedd för läkare och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt.

Proteinuri – biomarkör som avslöjar dold risk

Albuminuri används redan idag som en tidig markör för njur- och hjärt-kärlsjukdom. Vår studie tillför nu bevis för att det även bör betraktas som en markör för demensrisk.

Här skriver forskaren och läkaren Hong Xu om slutsatserna efter studien på 130 000 deltagare.

Demens är en av vår tids snabbast växande hälsoutmaningar, och antalet diagnoser fortsätter att öka globalt. Begreppet demens omfattar en grupp neurologiska sjukdomar med olika bakomliggande orsaker, som kännetecknas av en gradvis försämring av kognitiv förmåga och förlust av självständighet (What is dementia – NHS).

År 2024 godkände den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA donanemab. Den andra nya läkemedelskandidaten utformad för att bromsa utvecklingen av Alzheimers sjukdom i tidigt skede, den vanligaste formen av demens (FDA Green-Lights Second Alzheimer Drug, Donanemab | Dementia and Cognitive Impairment | JAMA | JAMA Network). Sjukdomen är dock fortfarande obotlig, och dagens behandlingar syftar främst till symtomlindring. Även om hög ålder är den starkaste riskfaktorn (Risk factors for dementia | Alzheimer’s Society), visar allt fler studier att sjukdomar i andra delar av kroppen, till exempel njurarna, också kan påverka hjärnan (Acute Kidney Injury and Its Association With Dementia and Specific Dementia Types | Neurology) (Kidney Function, Kidney Function Decline, and the Risk of Dementia in Older Adults | Neurology).

En ny svensk studie

En nyligen publicerad svensk studie (doi: 10.1111/joim.70022) visade att personer med förhöjda nivåer av protein i urinen – ett tillstånd som kallas proteinuri, (Protein in urine (Proteinuria) symptoms, causes, tests and treatments | American Kidney Fund) löpte ökad risk att utveckla demens senare i livet. Sambandet var särskilt starkt för vaskulär demens (den näst vanligaste demensformen efter Alzheimers, ofta orsakad av stroke, högt blodtryck, diabetes eller andra kärlsjukdomar (https://www.nhs.uk/conditions/vascular-dementia/) och för blanddemens, som kombinerar drag av både vaskulär demens och Alzheimers sjukdom, (https://www.alzheimers.org.uk/about-dementia/types-dementia/what-is-mixed-dementia). Viktigt är att sambandet observerades oberoende av njurarnas förmåga att filtrera avfallsprodukter ur blodet, vilket tyder på att proteinuri i sig är en oberoende markör för ökad demensrisk senare i livet.

Vad är proteinuri?

Friska njurar fungerar som filter: de avlägsnar avfallsprodukter och överskottsvätska men behåller viktiga proteiner, såsom albumin, i blodet (Your Kidneys & How They Work – NIDDK). När denna filtreringsfunktion försämras – ofta till följd av högt blodtryck, diabetes, ärftliga faktorer eller komplikationer under graviditet – börjar albumin läcka ut i urinen. Detta är ett varningstecken på skador i kroppens små blodkärl, särskilt i njurarna (Protein in urine (Proteinuria) symptoms, causes, tests and treatments | American Kidney Fund). Albuminuri används redan idag som en tidig markör för njur- och hjärt-kärlsjukdom (Measurement, interpretation, and implications of proteinuria and albuminuria – PubMed). Vår studie tillför nu bevis för att det även bör betraktas som en markör för demensrisk.

Varför hjärnan och njurarna hänger ihop

Njurarna och hjärnan kan verka som mycket olika organ, men de har en avgörande gemensam nämnare: båda är beroende av ett finmaskigt nätverk av små blodkärl. När blodkärlen i njurarna skadas sker ofta en liknande process i hjärnan. En nyckelkomponent är blod-hjärnbarriären (BBB) – ett skyddande lager av endotelceller i hjärnans kapillärer som hindrar skadliga ämnen i blodet från att tränga in i hjärnvävnaden (Blood-Brain Barrier (BBB): What It Is and Function). Precis som en skadad njurfilterfunktion tillåter proteiner att läcka ut i urinen, tillåter en skadad BBB att toxiner och inflammatoriska molekyler tränger in i hjärnvävnaden. Med tiden ökar detta risken för kärlskador, inflammation och ansamling av skadliga proteiner kopplade till demens (New insights into mechanisms underlying cognitive impairment in chronic kidney disease – Kidney International).

Evidens från en svensk kohort

Vi studerade 130 000 personer i Stockholm som genomgick rutinmässig urinanalys av albumin som en del av sin vård. Genom att koppla dessa testresultat till nationella register över demensdiagnoser kunde vi följa vem som utvecklade demens över tid. Resultaten visade att högre nivåer av albuminuri förutsade en ökad risk för demens (doi: 10.1111/joim.70022). Sambanden kvarstod även när vi använde olika metoder, såsom teststickor i stället för laboratoriemätningar (Methods for Diagnosing Proteinuria—When to Use Which Test and Why: A Review – ScienceDirect). Kopplingen mellan albuminuri och demens var konsekvent både hos personer med normal och nedsatt njurfunktion, vilket tyder på att albuminuri är en mer tillförlitlig riskmarkör än den vanliga blodanalysen av uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) (Estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR) | National Kidney Foundation).

Implikationer för behandling och prevention

Albuminuri kan enkelt mätas med ett icke-invasivt test, till och med med en snabb teststicka,  och är dessutom behandlingsbar. Läkemedel som ACE-hämmare, angiotensinreceptorblockerare (ARB) samt nyare preparat som GLP-1-receptoragonister (t.ex. Ozempic/semaglutid) (Effects of Semaglutide on Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes | New England Journal of Medicine) och SGLT2-hämmare (t.ex. Farxiga/dapagliflozin)  (Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease | New England Journal of Medicine) har visat sig minska mängden protein i urinen. Dessa läkemedel skyddar njurar och hjärta – och kan även gynna hjärnan, även om mer forskning behövs för att bekräfta detta. Livsstilsförändringar har också stor betydelse för både njur- (Modifiable Lifestyle Factors for Primary Prevention of CKD: A Systematic Review and Meta-Analysis – PubMed) och hjärnhälsa (A 2 year multidomain intervention of diet, exercise, cognitive training, and vascular risk monitoring versus control to prevent cognitive decline in at-risk elderly people (FINGER): a randomised controlled trial – PubMed). Att sluta röka, kontrollera blodtryck och blodsocker, äta hälsosamt och motionera regelbundet kan minska kärlskador och därmed minska risken för demens.A close up of a doctors hand holding a sample jar.

Mot en bredare syn på demensprevention

I dag rekommenderas rutinmässig screening av urinprotein främst för personer med diabetes, högt blodtryck eller känd njursjukdom. Våra resultat väcker frågan om screening bör utvidgas, särskilt för äldre personer eller de med flera vaskulära riskfaktorer. Tidig upptäckt av proteinuri kan hjälpa vården att identifiera personer med hög risk för demens och sätta in förebyggande åtgärder. Demensprevention har traditionellt fokuserat på hjärnan, men vår studie visar att vi måste tänka bredare. Risken för demens påverkas inte bara av hjärnans hälsa, utan också av signaler från njurar, hjärta och andra organ. Proteinuri är en enkel och tillgänglig biomarkör som kan avslöja denna dolda risk. Även om demens ännu saknar botemedel är tidig upptäckt och prevention våra mest kraftfulla verktyg. Genom att uppmärksamma njurhälsan och betrakta proteinuri som mer än ett njurproblem kan vi bättre identifiera och skydda personer som löper risk att utveckla demens.

Källor: (https://www.alzint.org/about/dementia-facts-figures/dementia-statistics/).

Fakta från studien:

  • Sambandet mellan njurfunktion (eGFR) och demensrisk har tidigare visat motstridiga resultat. Studien undersöker kopplingen mellan njurfunktion, försämring av njurfunktion och förekomst av demens.
  • 329 822 personer över 65 år i Stockholm följdes under åren 2006–2011, utan tidigare demens eller njurersättningsbehandling.
  • Under en medianuppföljning på 5 år utvecklade 18 983 personer (5,8 %) demens.
  • Lägre eGFR var kopplat till högre demensrisk: incidensen ökade från 6,6 till 30,3 fall per 1 000 personår mellan hög och låg njurfunktion.
  • Efter justering för andra faktorer ökade risken tydligt vid sänkt eGFR (HR 1,71 för eGFR 30–59; HR 2,62 för eGFR <30 jämfört med normal nivå).
  • Snabb försämring av njurfunktionen (>2 mL/min/år) var också kopplad till ökad demensrisk.
  • Sambandet var starkare för vaskulär demens än för Alzheimers demens.
  • Upp till 10 % av alla demensfall kan tillskrivas nedsatt njurfunktion (eGFR < 60), en högre andel än för hjärt-kärlsjukdom och diabetes.
  • Slutsats: både låg och snabbt försämrad njurfunktion är associerade med ökad risk att utveckla demens.

Text: Hong Xu

Om att leva länge – att få diagnos, behandling och mening med livet

Drömmen om ett långt liv har sällan varit hetare. Men för Karin Modig, forskare i ämnet, borde longevity-trenden ha ett annat fokus.

– Att ha bra och fler friska år och mening, det borde forskningen handla om mer, säger hon själv i ett samtal om livet och döden.

Text: Hanna Brodda

Den åldrande hjärnan har utmaningar. Den enskilt största riskfaktorn för att få någon av demenssjukdomarna är just hög ålder. Ju längre vi lever, desto högre blir risken.

– Vi är egentligen ganska dåliga på långlevnad i Sverige. I ett internationellt perspektiv lever våra äldsta mer än 10 år kortare än vad de gör i de länder där de lever allra längst.

Karin Modig fångar upp mig utanför Scheele-laboratoriet, en av de röda tegelbyggnaderna i det gamla Karolinska Institutet-området, och vi går in. Här finns ingen öppen planlösning eller inbyggda områden för spontan samverkan. Här finns bara rum och utrustning för forskaren att komma fram till ny kunskap. I ett av dessa korridorer sitter docent Karin Modig och hennes forskargrupp.

– Ja det är gamla labb som är delvis ombyggda, eller i alla fall används till kontor i dag, men jag gör inga labb-tester i min forskning, så det fungerar bra, säger hon ödmjukt.

Trots att lokalerna ger en känsla av en svunnen tid, är Modigs forskning i den absoluta fronten av futuristisk existentiell utforskning. Den handlar om hur gamla vi egentligen kan bli.

När Karin Modig bröt fingret fick det stora konsekvenser för hennes livskvalitet, tycker hon, och hennes forskning visar just det. Att för gamla människor kan en fraktur till och med vara livsfarlig, att en höftfraktur ökar risken att dö med 25 till 30 procent.

 

Avdelningen heter institutet för miljömedicin och Karin Modig är epidemiolog. Det vill säga expert på läran om hur sjukdomar och hälsotillstånd sprids, orsaker och effekter i en population. Modigs forskning är i huvudsak baserad och fokuserad på Sverige och svenska förhållanden. En stor del av hennes forskningsanslag kommer från Forte, som ger anslag för att öka kunskap om vårt land. Men samarbeten pågår. Efter ett par år vid Max Planck i Tyskland har Modig fortsatt flera projekt som pågår med kollegorna där, vilket inkluderar en doktorand som Modig handleder från Sverige. En annan studie som redan rönt uppmärksamhet är ett större projekt med Japan, där delar av resultaten är på väg att publicerats. Även i Edinburgh och USA pågår gemensamma studier.

– Ja, tyvärr fick vi precis nej från Vetenskapsrådet på den stora ansökan för projektet om 100-åringar, och det var tredje gången vi sökte anslag för det. Det var jättetråkigt.

Det forskningsprojektet som inte fick anslag nu hade rubriken Kännetecken för – och vägar till – ett exceptionellt långt liv .

… det låter som ett ämne som skulle ha jätteintresse från allmänheten?
– Ja, det tror jag. Men det är inte alltid så att det samverkar. Jag tror att de anser att 100-åringar är ett för smalt fält, men tanken är ju att titta på de äldre för att se och lära för yngre grupper.

Sverige och till exempel Japan – har vi samma orsak till att vi lever länge?
– På det stora hela ja. Vi lever allt längre i hela västvärlden och det är i stort samma orsaker för de olika länderna till det, och det är hur vi hanterar hälsan.

I huvudsak är det tre faktorer som gör att vi fått en ökad förväntad livslängd i hela västvärlden, förklarar Modig. Det är att vi undviker sjukdomar, vi skjuter upp och blir sjuka senare, det vill säga försenar sjukdom och vi överlever sjukdomar. Tidigare var det barnadödlighet som gick ner och vissa grundläggande levnadsförhållanden som förbättrades, men nu är det fokus på hälsa som gör att vi lever längre.

Dåliga på långlevnad

I Sverige har vi en hyfsad medellivslängd i en internationell jämförelse. Förväntade livslängden ligger på cirka 82,3 år för män och 85,4 år för kvinnor, enligt den senaste statistiken från SCB. Det ligger inte alltför långt efter Japan, där förväntad livslängd för kvinnor är 87,1 år och för män 81,1 år. Skillnaden är bland de verkliga långlevarna. De saknas i Sverige.

– De lever extremt länge i Japan, framförallt kvinnor. Där ligger vi i Sverige, framför allt kvinnorna, ganska dåligt i internationella jämförelser, förklarar Modig.

I världen är det Japan som toppar statistiken när det handlar om antal av befolkningen som blir över 110 år, så kallade supercentenarians.

– Vårt projekt i Japan handlar om att förstå vad som gör att deras liv blir långt. Är det hälso- och sjukvård eller omsorg sent i livet, eller är det andra faktorer. Det tittar vi på.

Japanska män och svenska män är inte så olika, men tittar vi på kvinnorna är det stor skillnad, förklarar Modig.

– Svenska män lever väldigt länge i internationell jämförelse. Det tror vi framför allt har att göra med att få män röker i Sverige.

Det är bland kvinnorna den stora skillnaden i förväntad och extrem livslängd och förekommer.  Framför allt när det kommer till segmentet sköra äldre. En skör äldre kvinna i Japan lever längre än en lika skör kvinna i Sverige. En skör äldre definieras som en person som haft tidigare sjukdom och överlevt, eller som lever med en eller flera sjukdomar. En person som ofta är i behov av vård- och omsorg.

– Människor som behöver vård och omsorg sent i livet, hur ser det ut för dom och är det där som de stora skillnaderna uppstår, har vi frågat oss, berättar Modig och bryter ner frågan i ett antal hypoteser:

– Det kan bero på flera saker, att de får vård tidigare, eller mer intensivt, eller att vård- och omsorg för äldre faktiskt är bättre i Japan än i Sverige. Eller i alla fall bättre i bemärkelsen att hålla folk vid liv. Kanske alla tre faktorer samverkar, det vet vi ännu inte.

Det kanske vi inte får veta då, om ni inte får anslag att forska med?
– Nej, det är klart att det är ledsamt, men vi kommer inte att lägga ner de här projekten. De får ta den tid det tar helt enkelt.

Även om anslagsgivarna inte är intresserade av hur fler ska nå extrem ålder, är vi vanliga dödliga nyfikna. I juni hölls stora longevity-konferensen Super human i Stockholm och Dont Die-rörelsens skapare Bryan Johnson har nu två miljoner följare på Instagram med profil-texten: “We may be the first generation who won’t die”.

Varför har vi en longevity-trend just nu, tror du?
– Rent allmänt är det den demografiska kurvan som ändrats. Idag är ungefär en tredjedel av befolkningen ”äldre” och den utvecklingen kommer bara att fortsätta. När vi lever allt längre får också äldre får allt större behov av vård och omsorg och det blir en viktig fråga för samhället att ta ställning till. Men hela det det här med Dont die-rörelsen, som är för en lite snävare krets, varför den blivit hipp nu plötsligt, det vet jag inte. En faktor är väl de medicinska framstegen, det har aldrig funnits så mycket teknik involverad för att förlänga livet.

Jag tittar förväntansfullt på henne och hon fortsätter trevande ett resonemang som utgår i funderingar och inte hårda fakta.

– Det kan ha att göra med en rädsla att dö. Men också en fråga om välstånd. Vi människor verkar bli allt mer neurotiska, ju mer tid vi har. Tiden i sig gör att vi oroar oss för det som kommer sedan, istället för att fundera på hur vi ska överleva dagen.

– De som är tongivande i den rörelsen är ofta välbeställda yngre eller medelålders män, det talar för att man har tid och pengar att fokusera på något som kan komma långt senare.

Är longvity-trenden en klassfråga?
– Ja, delvis kanske. Om vi tittar på vilka som är de stora förespråkarna för ämnet, i sociala medier, är det inte sällan vita medelålders miljardärer. Det här är inget vi forskar på, men det är ett intressant fenomen, säger Modig.

För Karin Modig är det mindre intressant att öka livslängden till mer än de nu 122 år, som den ålder den längst levande personen uppnått i modern tid. Hon tycker istället att vi ska forska och förstå hur de år vi har ska bli bra, hela vägen till slutet.

Sjukdomar i hjärta och kärl har länge varit det som toppar dödsorsaksregistren, men hanteringen av cancer och hjärnans sjukdomar är lika viktigt för långlevnadsforskaren. Karin Modigs forskning visar att många lever med demens eller förstadium till demens, utan att känna till det. Vad teamet gjorde var att jämföra register med patienter med diagnos och screening av demens och kognitiv svikt och annan befolkningsstatistik. Slutsatsen var att underdiagnosticering förekommer i alla grupper, men att vissa grupper hade högre nivå av underdiagnos. Fler som lever ensamma, saknar diagnos. Det tror Modig har att göra med att ingen nära finns som kan spegla de kognitiva bristerna. Detta tillsammans med att ensamhet visats sig vara en ökad risk att få demenssjukdom. Underdiagnos innebär ett stort problem. Det är att utan diagnos får patienten heller ingen behandling.

Karin Modigs forskargrupp konstaterar att det finns flera skillnader mellan svenska och japanska förhållanden som kan bidra till att japanerna lever längre.

Vad beror underdiagnosticeringen av demens på?
– Det vet jag inte, men det har vi sett från våra data att det finns en mycket större förskrivning av de vanliga demensläkemedlen i Japan, än i Sverige.  De vanliga demensmedicinerna är inte dyra, men de skrivs ändå inte ut i särskild hög utsträckning i Sverige.

De läkemedel som Modig syftar på är Memantine, en behandling för måttlig till svår Alzheimer och kolinesterashämmare med effekt på mild till svår kognitiv svikt.

– Vad det beror på att äldre i så hög utsträckning inte får de här, det vet jag inte. Det gäller även till exempel osteoporos-läkemedel. Det ligger också lågt. Det här är inga dyra läkemedel, men vi vet inte.

En möjlig orsak som Modig spekulerar kring är när det gäller osteoporos är att det är en sjukdom som hanteras av olika professioner inom vården, det kan leda till att ingen har det totala ansvaret för behandlingen. Det vill säga en läkare kan vara inkopplad vid en akut insats, sedan finns en primärvårdsläkare och sedan kanske en specialistläkare för andra sjukdomar.

– Vi har sett att olika professioner inom vården är en försvårande faktor som kan leda till underdiagnos och bristande behandling, säger  Karin Modig, men djupare kunskap än så har vi inte ännu kring orsakerna.

Att bryta höften eller lårbenet är också en riskfaktor för dödlighet. Modigs forskning visar att risken att dö är förhöjd, upp till 25 till 30 procent, ett år efter en höftfraktur. Att behandla osteoporos kan därför också ge längre liv och ökad livskvalitet.

– Frakturer är ett underskattat problem, med tanke på vilken inverkan det har på livet, för en gammal person. Det kan ge långvarig smärta och rädsla att röra på sig.

Paj-modell utvecklad av epidemiolog

Sammantaget, för de allra flesta av oss handlar livskvaliteten om att hålla sig frisk, och fri från allvarlig sjukdom, i den senare delen av livet. Ett sätt att förstå en individs möjligheter att få ett sådant liv kan vara att utgå från en paj-modell för kausalitet utvecklad av epidemiologen Ken Rothman. Den visar hur olika faktorer samverkar för att utveckla en sjukdom. När alla bitar av cirkeln faller på plats är cirkeln komplett,  och sjukdomen uppstår. Men individers pajer ser olika ut. Till exempel med avseende på genetik. Därför kan en paj vara komplett med färre bitar än en annans. Den visar hur livet är en komplex helhet av livsstil, gener och tur. En person kan få cancer av att röka, beroende på hur pajen i övrigt ser ut, medan en annan klarar rökningen.

– Bland sk. supercentenarians ser vi väldigt få gemensamma nämnare i livsstilen. Någon har varit vegetarian i hela livet, och någon annan har mest ätit kött, och det visar att för den som blir så gammal, det vill säga över 110 år, då verkar det vara mest slump, eller gener.

Eller ikigai (det japanska uttrycket för att finna en anledning att vara, en mening)?
– Nja, jag vet inte om det är en faktor som gör att vi överlever till exceptionell ålder, men jag tror på det för att leva väl. För att ha ett gott liv.

Maxålder – satta åldersrekord i världen:

Japan: 122
USA: 115
Frankrike: 113
UK: 112
Sverige: 108-110 år

Främsta orsaker till längre liv:

Vi undviker sjukdom (vi har tex halverat antalet hjärtinfarkter och stroke över de senaste decennierna).
Sjukdom kommer senare i livet (vi håller tex vår hjärna friskare längre idag än förr).
Vi överlever sjukdom i högre utsträckning än förr (gäller nästan all stora sjukdomar men cancersjukdom är ett bra exempel).

Nervcellsnybildning i hjärnan

Så kunde hjärnan plötsligt bilda nya celler, från att ha anklagats för att sakna den förmågan. Henrik Druid, rättsläkare på Rättsmedicinalverket och professor på Karolinska institutet berättar hur det gick till.

Den framstående spanske hjärnforskaren Rámon y Cajal var mycket produktiv och tilldelades Nobelpriset 1906 för sin kartläggning av det centrala nervsystemets uppbyggnad i detalj. Men han rapporterade kring förra sekelskiftet också att nervcellerna i hjärnan inte förnyas, vilket förblev en sanning i 100 år tills hjärnforskaren Peter S Eriksson 1998 i Göteborg visade att BrdU, en så kallad thymidinanalog, hade inlagrats i nervcellers DNA i hippocampus och i ytterväggen av hjärnans sidokamrar hos avlidna cancerpatienter, som fått BrdU för mätning av tumörcellernas delningsaktivitet. En sådan inlagring sker bara under celldelning, vilket visar att vi dessa celler nybildats.

Studien gjordes dock bara på fem patienter som alla hade cancersjukdom så frågan uppstod om nybildning även kan ses hos friska personer. Jonas Frisén, professor och stamcellsforskare vid Karolinska Institutet kom på idén att undersöka inlagring av så kallad bomb-puls-kol-14 i hjärnans nervceller och han kontaktade mig redan 2002 för att höra om vi på rättsmedicin kunde ta prover från hjärna för detta projekt. Jag skriver i det följande ”vi” när jag här återberättar de olika projekten eftersom jag och en medarbetare i min forskargrupp fick privilegiet att medverka i de olika studierna, men jag vill betona att det hela tiden har varit Jonas Frisén som hållit i rodret. Bakgrunden till analys av kol-14 är att ett flertal länder gjorde kärnvapenprovsprängningar ovan jord 1955-1963, vilket som en bieffekt orsakade kraftigt ökade halter av kol-14 i atmosfären. De atmosfäriska halterna har mätts noggrant på många platser runt om i världen och från att ha stigit under 1950-talet har de sedan successivt sjunkit, och det är detta man kallar bomb-pulskurvan. Kol-14 i atmosfären reagerar snabbt med syre och bildar koldioxid som tas upp av växter genom fotosyntesen, och eftersom vi äter växter, och djur som äter växter, så får vi hela tiden i oss kol-14 i proportion till de atmosfäriska halterna, och genom att mäta kol-14 i mänskliga vävnader kan man räkna ut deras ålder.

För att undersöka precisionen i mätningarna, som görs med så kallad accelerator-masspektrometri, undersökte vi kol-14 i trädringar och i tänder som vi fick från tandläkare. Eftersom tandemalj inte byter ut några atomer med omgivningen sedan den bildats förväntade vi oss att värdena skulle motsvara de atmosfäriska värdena när de anlagts. Och precisionen var chockerande bra, absolut avvikelse var i snitt 1,6 år, vilket i praktiken betyder korrekt värde ± 1 år.

Hjärnan består ju av väldigt många regioner med olika struktur och funktioner. Med olika metoder har man sett i alla däggdjur, från möss till apor och elefanter, att nervcellsbildning sker i hippocampus och i luktknölen, och att det finns stamceller i sidokamrarnas ytterväggar. Men vi valde att först undersöka storhjärnans bark. De nervcellerna hade samma kol-14-halt som i atmosfären då individen föddes, det vill säga de förnyas inte utan är desamma som vi fötts med. Men i hippocampus, som är en viktig del av det limbiska systemet, såg vi att de var mycket yngre,det vill säga hade betydligt färskare kol-14 halt. Med matematisk modelling uppskattade vi att det bildas ca 1400 nya nervceller i våra två hippocampus varje dag i den vuxna människans hjärna! Den förnyelsetakten är så hög att det är högst troligt att den har funktionell betydelse.

Nästa struktur att undersöka blev luktknölen där nervcellerna fångar upp signaler från luktnerverna i näsan och skickar dem vidare till luktcentrum i tinninglobernas bark. Hos alla däggdjur som undersökts har man påvisat nervcellsnybildning, men när vi undersökte luktknölen hos människa så fann vi att nervcellerna där var lika gamla som individen, alltså inga tecken på nervcellsnybildning. Därnäst undersökte vi prover från striatum, som i likhet med hippocampus är en parig struktur, som alltså finns i båda storhjärnshalvorna. Vi fann genom kol-14-datering att nervcellerna i striatum var mycket yngre än individen, och våra kalkyler indikerade att nybildningen av nervceller där sker i ungefär samma takt som nervcellsnybildningen i hippocampus. Detta var verkligen överraskande eftersom inga andra däggdjur har visats ha någon nervcellsnybildning där. En hypotes är att stamceller i ytterväggen av sidokamrarna, som hos andra däggdjur vandrar framåt längs en rörformad struktur till luktknölarna, hos människa istället vandrar åt sidorna till striatumområdena. Alternativt finns stamceller inne i striatum, men hittills har inga av de traditionella markörerna för nervcellsstamceller påvisats där. Vi lyckades få prover från avlidna som lidit av Huntington´s sjukdom, en handikappande, ärftlig neurologisk sjukdom som kännetecknas av okontrollerade rörelser, kognitiva störningar och ofta personlighetsförändringar. I proverna från dessa patienter såg vi inga tecken på nervcellsnybildning. Sjukdomen debuterar som regel sent, vid 30-50 års ålder och våra resultat ger stöd för att friska personer kan kompensera den normala förlusten av nervceller i detta område med nya nervceller, medan de som drabbas av Huntington insjuknar när nervcellerna här blir för få för att upprätthålla normal funktion.

I prover från humanhjärna har vi också undersökt andra celltyper. Mikroglia, som reagerar vid olika sjukdomstillstånd och skador, har enligt våra beräkningar en livslängd på 4,2 år. Omsättningen är alltså ganska låg, men äldre celler bibehåller uppenbarligen förmågan att snabbt reagera vid akuta händelser. Vidare har vi undersökt oligodendrocyter, som tillverkar myelinet i hjärnan. Våra studier visar att det finns en population av oligodendrocyter i hjärnan som är ganska stabil sedan födelsen; i den vuxna hjärnan är det bara 1 av 300 oligodendrocyter som är nybildad. Myelinet i nervskidorna omformas dock hela tiden, vilket betyder att det är de gamla oligodendrocyterna som fortsätter att ombesörja myelinbildningen hela livet hos friska personer. Vid MS bryts myelinet i nervskidorna ner fläckvist i centrala nervsystemet, det bildas så kallad plack. En del sådana plack visar tecken på viss nybildning av myelin. Hos gnagare har man visat att det huvudsakligen är nybildade oligodentrocyter som återbildar myelin vid förluster, men med kol-14-datering av sådana plack i människans hjärna visade det sig även i dessa plack vara gamla oligodendrocyter som bildar nytt myelin. Det är vanskligt att bedöma vad detta betyder, men möjligen skulle man kunna dra slutsatsen att det snarare kan löna sig att hitta sätt att stimulera de erfarna oligodendrocyterna till att tillverka mer myelin än att försöka öka cellnybildningen.

Men nu åter till hippocampus. Hos råttor och möss som getts alkohol, eller tränats att dricka alkohol, avstannar nervcellsnybildningen i hippocampus. Om man sedan tar bort alkoholen sätter nervcellsnybildningen i gång igen. I experimentella modeller av depression hos gnagare minskar också nervcellsnybildningen, och om man ger djuren antidepressiva går nervcellsnybildningen upp, till en början blir den till och med mycket högre än normalt. I en uppmärksammad studie på prover från avlidna patienter som lidit av svår depression sågs också en högre nervcellsnybildning hos dem som behandlats med antidepressiva. En intressant detalj i denna dynamik är att påverkan på cellförnyelsen var väldigt mycket högre i den främre delen av den långsträckta hippocampusformationen än i kroppen och svansen. Hippocampus anses vara vårt viktigaste centrum för inlärning och minne, och den främre delen har ansvaret för inlärning och den bakre delen ansvaret för minnet. En frestande tanke är att de goda effekter som rapporterats vid kognitiv beteendeterapi vid mild/måttlig depression till del kanske förklaras av en ökad nervcellsnybildning i främre hippocampus. Omvänt kan man tänka sig att personer med alkoholmissbruk har problem huvudsakligen i den bakre delen av hippocampus; genom att inte bilda tillräckligt med nya nervceller som kan lagra nya minnen av positiva händelser i vardagen kommer gamla minnen av behagliga alkoholrus att fortsätta dominera och underhålla beroendet.

Det som jag ovan beskrivit är mest studier där vi använt bomb-puls-kol14 analyser, men vi, och andra, har använt ett flertal andra metoder för att studera nervcellsnybildning. Som alltid inom forskningen blir det ibland en akademisk debatt om olika fynd, och när det gäller hippocampus har andra forskare ifrågasatt om nervcellsnybildningen där verkligen fortsätter livet ut och man har också efterfrågat starkare stöd för att neuronala stamceller existerar i hippocampus. Så under flera år har vi gjort undersökningar med flera alternativa metoder, däribland så kallad spatial transcriptomics, som är en strategi som Jonas Frisén och medarbetare utvecklat. Den kan inte bara påvisa genuttrycket i specifika celltyper utan också visualisera var cellerna är belägna i en vävnadsstruktur, och i samma prov kan det uttrycket jämföras med förekomsten av de proteiner som är slutprodukterna av de aktiverade generna. I somras blev detta arbete till slut publicerat i tidskriften Science, och vi visar där att i hippocampus från människor av alla åldrar finns faktiskt dessa stamceller, som genom flera celldelningar till celler av olika mognadsgrad leder till nya nervceller i det skikt, granularcellslagret, där Peter S Eriksson och medarbetare för snart 30 år sedan påvisade nybildade nervceller.

Text: Henrik Druid

Nya regelverk för läkemedelsbranchen

Lif har uppdaterat Läkemedelsbranschens Etiska Regelverk, LER, med flera förändringar som började gälla i slutet av september 2025.

Text: Hanna Brodda

LER är Läkemedelsindustriföreningen, Lifs, gemensamma regelverk som styr hur läkemedelsföretag får agera i sin information, marknadsföring och samverkan med hälso- och sjukvården, patienter och organisationer. Nu uppdateras reglerna. Syftet är att modernisera och förtydliga regelverket, underlätta för medlemsföretagen och stärka transparensen i samarbetet med hälso- och sjukvården. Ändringarna rör bland annat patientmaterial, rapporteringstider och öppen redovisning av värdeöverföringar.

Med etiska regelverk behöver inte varje enskilt företag ha en egen kompass. Nu uppdateras läkemedelsbranschens regelverk.

Nyheterna i LER:

  • Patientmaterial undantas från minimiinformation. Kravet på minimiinformation i patientbroschyrer och stödmaterial för receptbelagda läkemedel tas bort. Syftet är att dessa material ska stödja patientens behandling, inte marknadsföra läkemedel. Gäller vid nytryck eller senast 29 september 2026.
  • Endast marknadsföringsmaterial till IGN. Förtydligande att pliktexemplar till IGN endast gäller marknadsföringsmaterial.
  • Förlängd rapporteringstid i Lifs samarbetsdatabas. Rapportering får nu ske inom tre månader från aktivitetens genomförande eller projektstart (tidigare samma dag). Syftet är att underlätta rapporteringen och bibehålla hög transparens.
  • Ny obligatorisk struktur för öppen rapportering. EFPIAs mall för metodnotering blir obligatorisk vid öppen rapportering av värdeöverföringar till hälso- och sjukvården. Gäller från publiceringen 2026 (för överföringar genomförda 2025).
  • Rapporter ska vara sökbara och nedladdningsbara. Från 2027 ska rapporter över värdeöverföringar vara sökbara, minst på mottagarens namn, och nedladdningsbara.
  • Kapitlet om brottsbalken tas bort. Hela kapitlet om mutor som hänvisade till brottsbalken har strukits, eftersom frågan regleras i lag och inte omfattas av egenåtgärdssystemet.

Syftet med LER är att:

  • Säkerställa etiskt och transparent uppträdande inom läkemedelsbranschen.
  • Skydda patienternas och allmänhetens förtroende för industrin.
  •  Skapa rättvisa villkor för företagen.

Regelverket omfattar bland annat:

  • Marknadsföring av läkemedel.
  • Informationsmaterial och patientstöd.
  • Samverkan och sponsoravtal med hälso- och sjukvården.
  • Öppen rapportering av värdeöverföringar (t.ex. bidrag, arvoden, utbildning).

LER är bindande för alla medlemsföretag i Lif, och följs upp av Informationsgranskningsnämnden (IGN) och Nämnden för bedömning av läkemedelsinformation (NBL), som granskar och bedömer eventuella regelbrott.

Varierande fynd på FDG-PET vid autoimmun encefalit

Autoimmun encefalit (AIE) är ett allvarligt men ovanligt tillstånd som kan orsakas av en rad olika autoantikroppar. Det kan uppträda i samband med malignitet, efter virusinfektioner eller idiopatiskt. Symtomen varierar och kan innefatta minnesproblem, psykiatriska symptom, krampanfall och rörelsestörningar. Diagnostiken är svår, och MR hjärna visar patologiska fynd i endast cirka hälften av fallen.

Det är känt sedan tidigare att FDG-PET är en känslig metod för att påvisa regionala störningar i hjärnans glukosmetabolism vid AIE. Metabolismen kan antigen vara ökad (främst i akutskedet) eller minskad (ibland tillsammans med atrofi). Det mest kända fyndet kallas ”limbisk encefalit” och innebär en ökad metabolism i mediala temporalloben. Det är dock kliniskt utmanande att genomföra FDG-PET i tidigt skede; dels att misstänka tillståndet, dels för patienten att medverka och ligga still. En stor fördel med FDG-PET av hjärnan är att man i samma session kan leta efter malignitet med en helkroppsavbildning.

Litteraturstudie med metaanalys

Eftersom AIE är ett ovanligt och heterogent tillstånd, samt tillgången till FDG-PET begränsad, är stora prospektiva studier svåra att genomföra. En stor andel av litteraturen består av fallrapporter och fallserier. Tidigare översiktsartiklar har filtrerat bort dessa och fokuserat på de vanligast förekommande antikropparna. Vi genomförde därför en systematisk litteraturstudie med metaanalys, som avsiktligt inkluderade alla publikationer med minst en (1) patient som genomgått FDG-PET, där resultaten fanns redovisade på individnivå. Totalt ingick 498 patienter i metaanalysen, vilket oss veterligen är det största antalet samlade AIE-patienter med PET någonsin. De flesta hade även resultat från MR hjärna.

Varierande fynd

Det huvudsakliga resultatet är att fynden på FDG-PET är varierande, delvis beroende på vilken antikropp som orsakar encefaliten. Ofta föreligger en kombination av ökad och minskad metabolism i olika delar av hjärnan. Frontala avvikelser samt parietal och occipital hypometabolism var vanligast, inte minst vid NMDA-receptororsakad encefalit – och då ofta tillsammans med normalfynd på MR hjärna. Klassisk limbisk encefalit fanns hos mindre än hälften av patienterna och var unilateralt i ungefär hälften av fallen. Vissa patienter hade hypermetabolism i basala ganglier, andra uppvisade generell kortikal hypometabolism. Studien inkluderade även en pediatrisk subgrupp med 58 patienter. Alla resultat finns presenterade i artikeln, sorterade efter orsakande antikropp.

Se hela artikeln