AAV-LIGHT skräddarsyr blodkärlens funktion och aktiverar immunförsvaret mot hjärntumörer
I en studie som nyligen publicerades i Cancer Cell har Uppsalaforskare visat att genom att använda en adeno-associerad virusvektor (AAV) som specifikt binder till blodkärl i hjärnan, och där uttrycker proteinet LIGHT, kan man förlänga överlevnaden hos möss med hjärntumör trots att hjärntumören är resistent mot konventionell immunterapi i form av checkpointhämmare. Den förbättrade överlevnaden korrelerade med 1) en förändring av tumörens blodkärl till att efterlikna blodkärl i lymfkörtlar; 2) att immunologiskt aktiva antigenpresenterande nischer bildades kring de förändrade blodkärlen och 3) att tertiära lymfoida strukturer, innehållande stora mängder T-celler, bildades i tumörens utkanter.
Immunterapi av cancer har gjort enorma framsteg de senaste två decennierna men hjärntumörer är fortfarande inte del av denna framgångssaga. Det kanske största genombrottet kom när Jim Allison valde att rikta målsökande antikroppar mot patientens Tceller snarare än mot tumörcellerna. Dessa antikroppar binder till och blockerar hämmande molekyler på Tcellens yta som fungerar som immunologiska checkpoints som när de stimuleras kan släcka ner T-cellens aktivitet. I och med att T-cellernas checkpoints blockeras av antikropparna förlängs Tcellernas aktiva verkan och de kan fortsätta att döda tumörceller under en längre tid. För detta tilldelades Jim Allison Nobelpriset i fysiologi eller medicin 2018 tillsammans med Tasuku Honjo. Det bör framhävas att checkpointhämmare har visat sig fungera väl i de fall där T-celler finns på plats i tumören, då tumören sägs vara immunologiskt het, medan effekten uteblir i kalla tumörer som saknar T-cellsinfiltration.
Cancerbehandling som siktar in sig mot tumörers blodkärl har också en lång och rik tradition. Det sattes stort hopp till så kallad anti-angiogen behandling, att strypa tumörers tillförsel av blod och svälta ut tumörerna. Det visade sig dock vara svårare än förväntat, och den terapeutiska effekten kan i stället bero på att man får en normalisering av tumörens abnorma blodkärl, vilket ökar tillgängligheten för cytostatika och andra cancerbehandlingar att nå fram till tumören.
KAN LEDA TILL PARADIGMSKIFTE
Det nya konceptet som beskrivs i Cancer Cell-publikationen syftar i stället till att förändra de endotelceller som bygger upp tumörens blodkärlsväggar till att efterlikna så kallade high endothelial venules (HEVs), det vill säga blodkärlsväggar som finns i lymfkörtlar och som är specialiserade på att attrahera immunceller, inklusive T-celler. Vi tror att detta kan leda till ett paradigmskifte. För att åstadkomma detta användes en AAV-vektor som förde med sig genen för LIGHT. När LIGHT uttrycks i tumörens endotelceller leder det till en autokrin signalering via lymfotoxin-betareceptorn (LTBR). Tumörens endotelceller som aktiverats av LIGHT ändrar både form och funktion och blir specialiserad på att rekrytera T-celler. Tumören kommer därmed att förändras från immunologiskt kall till het. Vi kunde visa att systemisk AAV-LIGHT-behandling av möss med hjärntumörer ledde till en induktion av HEVs i tumörerna, vilket sannolikt bidrar till den förbättrade överlevnaden.
