Cellerna i hjärnan som framkallar feber
Anders Blomqvist, professor emeritus vid Linköpings universitet. Fotograf: Magnus Johansson
I försök på möss har forskare vid Linköpings universitet identifierat de specifika celler i hjärnans blodkärl som är nödvändiga för att framkalla en feberreaktion. Fynden som är publicerade i den vetenskapliga tidskriften PNAS löser en långdragen fråga om vilka organ som är delaktiga vid feber.
– Alla har feber någon gång då och då. Genom att förstå mekanismerna bakom feber kan vi också få förståelse för hur nya läkemedel och behandlingar kan fungera, säger Anders Blomqvist, professor emeritus vid Institutionen för biomedicinska och kliniska vetenskaper vid Linköpings universitet.
Feber är kroppens respons på infektion eller inflammation och ett sätt att försvara sig mot till exempel virus eller bakterier. När det finns en infektion eller inflammation i kroppen frigörs molekyler som kallas cytokiner i blodomloppet. De är så pass stora att de inte passerar blod-hjärnbarriären, ett nät av finmaskiga blodkärl som skyddar hjärnan från skadliga ämnen. Men feber är ju ett symtom som startas av signaler från just hjärnan. Så hur uppfattar hjärnan att det finns en inflammation eller infektion i kroppen?
Förklaringen finns hos mottagarstrukturer, eller receptorer, på utsidan av blod-hjärnbarriären som uppfattar cytokinerna. Receptorerna vidarebefordrar signalen till celler som sitter på insidan av kärlväggarna i blod-hjärnbarriären – de så kallade endotelcellerna. De börjar producera den hormonliknande molekylen prostaglandin E2 som i sin tur aktiverar receptorer i kroppens termostat, hypotalamus, och feberreaktionen inleds. Men det har varit oklart om det här är den enda mekanismen bakom feber.
Tidigare har man trott att produktionen av prostaglandin i vissa celler i bland annat lever och lungor också varit nödvändiga för att starta en feberreaktion. Men forskare vid Linköpings universitet kan nu konstatera att så inte är fallet. I en studie på möss publicerad i tidskriften Proceedings of the National Academy of Sciences, PNAS, visar Anders Blomqvist och hans kollegor i stället att endotelcellerna i hjärnan är de enda celler som faktiskt behövs för att framkalla en feberreaktion.
– Våra fynd avgör en fråga som debatterats under flera decennier. Beviset för att det faktiskt endast är endotelcellerna i hjärnan som behövs för att starta en feberreaktion har inte funnits förut. Det är en kunskapslucka som vi nu fyllt, säger Anders Blomqvist.
Försöken har genomförts på genmodifierade möss där man tagit bort vissa gener som kodar för prostaglandinproduktion i endotelcellerna i hjärnan. Mössen injicerades sedan med ämnen som finns i cellväggen hos vissa bakterier, för att på konstgjord väg orsaka feber. De genmodifierade mössen fick ingen feberreaktion efter injektionen.
Forskarnas drog slutsatsen att endotelcellerna är nödvändiga för att framkalla feber men de visste inte om de är tillräckliga. Därför utfördes ytterligare ett test med en annan genmodifierad musmodell där de enda cellerna som kunde producera prostaglandin E2 var endotelcellerna i hjärnan. Hos de mössen startade en feberreaktion vilket bekräftade att endotelcellerna i hjärnan faktiskt är tillräckliga.
Resultaten är möjliga tack vare en förfinad teknik för att hantera och undersöka försöksdjur. Genom att operera in en intravenös kateter och registrera kroppstemperaturen med telemetri kan både injektioner och mätningar göras utan att stressa djuret vilket leder till tydligare avläsning av feberresponsen.
– Länge var uppfattningen hos allmänheten att smådjur har högre kroppstemperatur än vi människor och andra större däggdjur, närmare 40 grader. Men det beror på att smådjuren blev stressade vid mätningen. Med den teknik vi använder kan man se att de har samma temperatur som oss, säger Anders Blomqvist.
Forskningen finansierades av Vetenskapsrådet, Hjärnfonden och Cancerfonden.
Artikeln: Prostaglandin production selectively in brain endothelial cells is both necessary and sufficient for eliciting fever, Kiseko Shionoya, Anna Eskilsson, Anders Blomqvist, Proceedings of the National Academy of Sciences Vol. 119 No. 43, publicerad online 17 oktober 2022. DOI: 10.1073/pnas.2122562119
