Kan gamla oligodendrocyter reparera hjärnskador vid multipel skleros?
Kan gamla oligodendrocyter reparera hjärnskador vid multipel skleros?
Oligodendrocyter är en typ av gliacell som skapar isolerande myelinhöljen runt neuroners axon i centrala nervsystemet, vilket bidrar till snabb fortledning av nervimpulser. Vid MS attackeras myelinet av immunsystemet, vilket försämrar fortledningen, orsakar axonal död och slutligen neurologisk dysfunktion. Karaktäristiskt för MS är en generell inflammation och demyelinisering i kombination med områden där inflammationen har orsakat fokala lesioner som ofta kan ses med MRI. Runt lesionerna finns till synes normal vit substans (normal appearing white matter, NAWM). Dock finns ofta även tecken på skada i NAWM i form av exempelvis mild inflammation, svullnad och glios.1 Studier där man använder djurmodeller av MS-sjukdomen visar på att demyelinisering följs av remyelinisering och att denna regenerativa process kan förbättra neurologisk funktion.2 Flera studier har visat att oligodendrocytprogenitorceller genererar nya remyeliniserande oligodendrocyter, medan gamla oligodendrocyter inte bidrar till remyeliniseringen. 3,4 Huruvida denna remyelinisering sker i människa och vilka celler som i så fall ansvarar för denna process är inte klarlagt.
Vissa lesioner, så kallade ”shadow plaques”, hos MSpatienter har tolkats som remyeliniserade då de uppvisar tunnare myelin med en annorlunda struktur än myelinet i normal vit substans.Det är stort fokus i forskningsvärlden på just remyeliniseringsprocessen vid MS, då detta är ett naturligt mål för framtida terapier. Majoriteten av studier av remyelineringsprocessen har gjorts i djur, där man har antagit att processen är densamma som hos människor. Det är därför mycket viktigt att studera hur dessa fynd translaterar till människohjärnan. Faktum är att man i den friska hjärnan har visat att nybildningen av oligodendrocyter och myelinisering hos människa är mycket olik den hos försöksdjur och att omsättningen av oligodendrocyter i människa är mycket låg.5
RETROSPEKTIV ÅLDERSBESTÄMNING AV CELLER MED HJÄLP AV RADIOAKTIVT 14C
I en studie, nyligen publicerad i Nature undersökte vi nybildningen av oligodendrocyter i post mortem-vävnad från totalt 40 MS-patienter med en unik 14C-metod.6 Denna metod utnyttjar inkorporeringen av den naturligt förekommande men sällsynta isotopen 14C i DNA. Isotopen 14C är den minst förekommande av kolisotoperna i atmosfären och generas naturligt genom kosmisk strålning. Under kalla kriget orsakade dock atmosfäriska atombombstester förändringar i koncentrationen av denna isotop. Vid dessa atombombssprängningar skapades stora mängder av 14C och en drastisk ökning av 14C i atmosfären kunde uppmätas. Sedan bannlysningsavtalet av atmosfäriska atombombstester skrevs under 1963 har koncentrationen av 14C i atmosfären minskat då isotopen har diffunderat ut i världshaven samt tagits upp i biotopen av växter via fotosyntes. När människor och djur äter växter, tas 14C upp av kroppen och inlagras i DNA under celldelningsprocessen. 14C inlagras i samma förhållande som dess andel i atmosfären under tidpunkten för celldelningen. Då DNA är en mycket stabil molekyl, bibehåller postmitotiska celler 14C-koncentrationen som inkorporerats vid celldelningen. Således kan 14C fungera som en naturlig åldersbestämningsmarkör genom att man jämför koncentrationen 14C i DNA i cellkärnor med den atmosfäriska koncentrationen [Figur 1A och 1B]. Med matematisk modellering kan man dessutom undersöka en cellpopulations celldelningsdynamik och testa olika biologiska scenarier.7,8
ÖKAD NYBILDNING AV OLIGODENDROCYTER I NAWM HOS INDIVIDER MED AGGRESSIV MS
14C-metoden användes för att undersöka nybildningen av oligodendrocyter i NAWM hos MS-patienter i hjärnans vita substans jämfört med friska individer. Nybildningshastigheten var 3 gånger så hög i 7 av 20 individer och hög nybildningshastighet korrelerade med kort sjukdomstid, det vill säga tiden från diagnos till död. Detta talar för att patienter med aggressiv MS-sjukdom har ökad nybildning av oligodendrocyter. Majoriteten av MS-patienterna, inkluderande några patienter med snabbt sjukdomsförlopp, hade dock jämförbar nybildningshastighet med vit substans hos friska, talande för att antingen sjukdomen eller svaret på sjukdomen är heterogent.
