50 gener kopplade till ALS
Nya fynd stödjer hypotesen att ackumulerade genetiska förändringar i hjärnans nervceller kan spela en roll i utvecklingen av sporadisk ALS.
Under flera decennier har forskning inom amyotrofisk lateral skleros, ALS, syftat till att identifiera gemensamma biologiska mekanismer bakom sjukdomens heterogena uttryck. Trots att mer än 50 gener har associerats med ALS är den etiologiska bakgrunden fortfarande okänd för majoriteten av de drabbade.
Nya forskningsresultat indikerar nu att somatiska mutationer i hjärnbarken kan utgöra en bidragande faktor till sjukdomsutvecklingen vid sporadisk ALS.
– Om den här typen av icke-ärftliga mutationer kan identifieras hos patienter via till exempel blod eller ryggmärgsvätska skulle det på sikt kunna öppna för mer individanpassad och genriktad behandling, även för patienter med sporadisk ALS, säger Karin Forsberg, docent i neurovetenskap vid Institutionen för klinisk vetenskap.
Karin Forsberg, docent i neurovetenskap vid Institutionen för klinisk vetenskap och specialistläkare i neurologi vid och Peter Andersen, professor i neurovetenskap vid Institutionen för klinisk vetenskap och överläkare i neurologi vid Norrlands universitetssjukhus, Foto: Mattias Pettersson
ALS är en neurodegenerativ sjukdom som karakteriseras av en progressiv förlust av motorneuron i ryggmärg och hjärna, vilket leder till gradvis försämrad viljestyrd muskulatur och i slutstadiet respiratorisk insufficiens. Cirka 10 till 15 procent av patienterna har en ärftlig form av sjukdomen, medan resterande fall klassificeras som sporadisk ALS, där någon tydlig genetisk orsak inte har kunnat fastställas.
Mot bakgrund av detta har den aktuella studien undersökt huruvida genetiska förändringar som uppstår spontant i enskilda celler under individens livstid kan bidra till patogenesen vid sporadisk ALS. Forskarna analyserade vävnadsprov från hjärnbarken hos 13 patienter med sporadisk ALS och jämförde dessa med motsvarande prover från fem patienter med ärftlig ALS samt sex neurologiskt friska kontrollpersoner.
I studien har man har jämfört vävnadsprov från hjärnbarken från 13 patienter med sporadisk ALS med motsvarande prov från fem patienter med ärftlig ALS och sex personer utan ALS-sjukdom. Resultaten har publicerats i den ansedda tidskriften Brain och visar att alla patienter med sporadisk ALS hade mutationer i minst två gener som kan kopplas till ALS. Bland patienterna med ärftlig ALS fanns betydligt färre mutationer.
– Resultaten tyder på att sporadisk ALS delvis kan orsakas av en ackumulering av mutationer i hjärnbarkens nervceller, och att även genetiska förändringar som bara finns i en begränsad del av hjärnans nervceller kan räcka för att starta sjukdomsprocessen. Det ger oss ny förståelse för varför ALS uppstår och varför sjukdomsförloppet kan skilja så mycket mellan olika individer, säger Peter Andersen, professor i neurovetenskap vid Institutionen för klinisk vetenskap.
Vid ärftlig ALS finns de muterade generna i alla kroppens celler. Därför kan de upptäckas med ett vanligt blodprov. Hos patienter med sporadisk ALS har mutationerna uppstått spontant under personens liv, vilket innebär att de muterade generna bara finns lokalt i de drabbade cellerna. Det innebär att det idag inte finns några enkla tester att göra för att se om en individ bär på de muterade generna. Den aktuella studien är till exempel gjord på särskilt tillvaratagen obduktionsvävnad. Men studien kan ändå få stor betydelse för framtida diagnostik och behandling.
Resultaten, som har publicerats i den vetenskapliga tidskriften Brain, visade att samtliga patienter med sporadisk ALS uppvisade somatiska mutationer i minst två gener tidigare kopplade till ALS. Hos patienter med ärftlig ALS observerades däremot ett betydligt lägre antal sådana mutationer. Dessa fynd stödjer hypotesen att ackumulerade genetiska förändringar i hjärnans nervceller kan spela en roll i utvecklingen av sporadisk ALS.
Studien är ett samarbete inom ett svensk-tyskt forskarkonsortium på universitetssjukhus i Umeå, Ulm och Mannheim-Heidelberg. Studien har finansierats av Knut och Alice Wallenbergs stiftelse, ALS-Fonden, Hjärnfonden, Neuroförbundet, Vetenskapsrådet, Bertil Hållstens stiftelse, Region Västerbotten, Umeå universitets Insamlingsstiftelse, Fort Knox Välgörenhetsstiftelse, Olsson & Olssons Välgörenhetsstiftelse.
