I alzheimerhjärnan sprids giftigt oligomert beta-amyloid med hjälp av exosomer
I alzheimerhjärnan sprids giftigt oligomert beta-amyloid med hjälp av exosomer
Hjärnans sjukdomar är svårförstådda och Alzheimers sjukdom har förbryllat forskare i över ett sekel. Såväl de kliniska symtomen, sjukdomens utbredning i hjärnan vid obduktion som nya data från imaging-studier talar samstämmigt för att sjukdomen tidigt drabbar hjärnans limbiska system (entorhinal cortex och hippocampus) och sedan gradvis sprider sig för att drabba fler och fler delar av hjärnan. Varför sjukdomen börjar där den gör vet vi inte i dag men spridningen gör att den drabbade gradvis förlorar viktiga mänskliga förmågor som minne, språk, abstraktion och resonemang samt dör i förtid. Exosomer tycks vara involverade i spridningen av sjukdomen visar ny svensk forskning. I denna artikel beskriver Anna Ansell-Schultz och Martin Hallbeck, båda Linköpings universitet, dessa intressanta fynd.
Ur ett neuropatologiskt perspektiv är Alzheimers sjukdom en proteinopati och definieras av två patologiska fynd i hjärnan, extracellulära inlagringar av beta-amyloid, så kallade plack, och intracellulära ansamlingar av hyperfosforylerat tau, så kallade neurofibrillära nystan.1 Ursprungligen ansågs de extracellulära placken vara orsaken till Alzheimers sjukdom men forskning tyder på att så inte är fallet. Snarare är det intracellulära ansamlingar av mindre aggregat av betaamyloid som till stor del tycks vara drivkraften och orsaken till de neurotoxiska effekterna vid Alzheimers sjukdom,2 medan placken istället verkar vara en effekt av sjukdomen. Detta skifte av fokus; från de extracellulära olösliga placken till de intracellulära lösliga oligomera formerna av beta-amyloid (oAβ), har revolutionerat vårt sätt att förstå hur celler i hjärnan skadas vid Alzheimers sjukdom och hur sjukdomen kan spridas i hjärnan. Sannolikt är det alltså oligomert betaamyloid som ligger bakom denna spridning. Så hur sprids oligomert beta-amyloid mellan nervceller i hjärnan? Den huvudsakliga teorin härstammar från den sällsamma biologin hos prionsjukdomar, där felveckade proteiner sprids mellan nervceller och inducerar en kedjereaktion som resulterar i endogen aggregering med påföljande skador på nervcellen. Vi har tidigare visat att oligomert betaamyloid kan ansamlas intracellulärt och sedan spridas till andra nervceller och därigenom orsaka nervcellsskador och död.3,4
Nyligen har andra forskare visat att sådan spridning fungerar som en utlösare för ytterligare patologisk aggregering av beta-amyloid i mottagarcellen på samma sätt som för prioner.5 Likväl är det, trots många års forskning, fortfarande ett mysterium hur denna spridning går till. Vi har nu kunnat göra ett viktigt genombrott i förståelsen av de specifika cellulära mekanismerna som ligger bakom denna patologiska spridning av oligomert beta-amyloid mellan nervceller.6
EXOSOMER – CELLENS BUDBILAR OCH SOPPÅSAR
Vi har vid tidigare studier visat att det endosomala systemet i cellen är involverat i upptag av extracellulärt oligomert betaamyloid, vilket tyder på att detta system kan ha en nyckelroll i hanteringen och spridningen av oligomert beta-amyloid.4 Det endosomala systemet sorterar material som cellen tagit upp genom endocytos, följt av transport till antingen lysosomen för nedbrytning eller tillbaka till cellytan för utsöndring genom exocytos. Kontrollen av denna transport har visats vara nedsatt vid både Alzheimers och Parkinsons sjukdom. Denna kontroll sköts av retromeren, ett multiproteinkomplex som är involverat i intracellulär sortering och återvinning. Vi har nyligen visat att en försämrad funktion av retromeren leder till ökad ansamling av oligomert beta-amyloid inuti cellen. Nyvunnen kunskap visar att exocytos, via membranbundna vesiklar, förmodligen är den vanligaste formen för celler i hela kroppen att kommunicera och dela material. En viktig del av exocytosen sker genom membranbundna intraluminala vesiklar som bildas i så kallade multivesikulära
kroppar (MVB). När dessa multivesikulära kroppar sammansmälter med plasmamembranet frisätts vesiklarna till den extracellulära miljön, dessa vesiklar kallas exosomer.
