Nyupptäckt sjukdomsmekanism vid ALS – prionliknande spridning av proteinaggregat
Nyupptäckt sjukdomsmekanism vid ALS – prionliknande spridning av proteinaggregat
En ny mekanism för hur den neurodegenerativa sjukdomen ALS (amyotrofisk lateralskleros) utvecklas har upptäckts av ALS-gruppen vid Umeå universitet. Proteinet SOD1 (Superoxiddismutas-1) felveckas och bildar aggregat i det centrala nervsystemet (CNS). Dessa aggregat sprider sig sedan i CNS via så kallad templatstyrd spridning, det vill säga det felveckade proteinet provocerar andra nativa proteiner av samma sort att anta samma felaktiga och patologiska struktur. Aggregatbildningen kan direkt kopplas till sjukdomsutveckling i de transgena försöksdjur som använts i studierna. Detta visas i en nyligen publicerad avhandling1 av Johan Bergh, leg. läkare och doktor vid institutionen för medicinsk biovetenskap, Umeå universitet.
Denna process är väldigt lik det som händer vid prionsjukdomar som Creutzfeldt-Jakobs sjukdom och galna kosjukan. Nyligen har det även påvisats att andra neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers och Parkinsons sjukdom har en prionliknande sjukdomsmekanism.2 I och med de nya forskningsresultaten kan även ALS läggas till i denna grupp. Upptäckten kan öppna för framtida utveckling av läkemedel.
MUTATIONER I SOD1 ÄR LÄNKAT TILL ALS
Varje år drabbas ca 200–250 personer av ALS i Sverige och i hela världen lever det ca 223.000 människor med sjukdomen. Antalet ALS-fall växer för varje år och uppskattningsvis har prevalensen ökat till ca 377.000 år 2040.3 Amyotrofisk lateralskleros definierades redan i slutet av 1800-talet av den franske neurologen Jean-Marin Charcot som en sjukdom som drabbar både övre motorneuron i motorcortex och de nedre motorneuronen i hjärnstammen och ryggmärgen.4 Nästa stora framsteg inom ALS-forskningen skulle dröja ända till 1993, då mutationer i genen superoxid dismutas-1 (SOD1) länkades till ALS.5 Sedan dess har över 210 mutationer i SOD1 hittats hos ALS-patienter och 3–6 procent av det totala antalet personer med ALS har en mutation i denna gen. SOD1-proteinet är ett strukturellt stabilt, antioxidativt enzym som uttrycks i alla celler. Mekanismen för hur mutationer i SOD1 orsakar ALS är inte helt klarlagd, men det är visat att mutationerna destabiliserar SOD1-proteinet. Detta leder till att proteinet monomeriserar och felveckas. Monomererna klumpar därefter ihop sig till större aggregat, vilka inte kan brytas ned effektivt av cellernas proteindegraderingssystem. Dessa aggregat av SOD1-protein hittas hos både patienter med mutation i SOD1, men även hos ALS-sjuka som saknar mutation i SOD1-genen.6 Därav finns anledning att misstänka att SOD1-proteinet har en bredare betydelse i uppkomsten av ALS.
