Alzheimers sjukdom – fyra distinkta subtyper

– Till skillnad mot hur vi hittills tolkat spridningen av tau i hjärnan, visar fynden från denna studie att tau-patologin i hjärnan varierar enligt fyra distinkta mönster. Det innebär att alzheimer är en än klart mer heterogen sjukdom än man tidigare trott, vilket ger oss anledning att ompröva begreppet typisk alzheimer och på sikt även de metoder vi använder i dag för att bedöma sjukdomsutvecklingen, säger Jacob Vogel från McGill University som är försteförfattare till studien.

Spridningen av tau i hjärnbarken är en viktig markör för alzheimer. Under senare år har det blivit möjligt att följa upplagringen av det skadliga proteinet i hjärnan hos levande personer med hjälp av PET-teknik, en avancerad medicinsk avbildningsteknik.

Under de senaste trettio åren har många forskare beskrivit utvecklingen av tau-patologi vid alzheimer med hjälp av en enda modell, trots återkommande patientfall som inte motsvarar modellen. Men de nuvarande fynden förklarar varför olika patineter kan utveckla olika symtombilder.

– Eftersom olika regioner i hjärnan drabbas olika mycket vid de fyra undergrupperna får patienter olika symtombilder och har även olika prognos. Denna kunskap är viktig för läkare som utreder patienter med alzheimer, och det öppnar även upp för ny forskning för att studera om de fyra olika undergrupperna av alzheimer kan komma att svara olika bra på olika behandlingar. Just nu är forskningen kring olika läkemedel som minskar mängden tau i hjärnan mycket aktiv, och det kommer bli spännande att se om dessa är olika effektiva hos de olika undergrupperna, säger Oskar Hansson, överläkare vid Skånes universitetssjukhus och professor i neurologi vid Lunds universitet och det strategiska forskningsområdet MultiPark, och som lett studien.

Hela den kliniska bilden av Alzheimers sjukdom

Den aktuella studien är ett samarbete mellan forskare i Sverige, Kanada, USA och Korea. Tillsammans har forskarna undersökt den hitintills största och mest varierade populationen i världen med tau-PET som täcker hela den kliniska bilden av Alzheimers sjukdom. I studien ingick deltagare som ännu inte hade hunnit utveckla några symtom, så kallad pre-symtomatisk alzheimer, deltagare med lindriga minnessvårigheter respektive deltagare med fullt utvecklad alzheimerdemens.

I ett första urval sammanställdes långtidsdata från 1 612 individer inom fem fristående multicenterstudier. Bland dessa identiferade forskarna totalt 1 143 individer som antingen kognitivt normala eller individer som utvecklat alzheimer i olika stadier.

Underlaget med tau-PET-avbildningar från de 1 143 individer matades in i en dator och forskarna applicerade en dataalgoritm, den så kallade SuStaIne (Subtype and Staging Inference). Materialet bearbetade forskarna med maskininlärning i en automatiserad process, för att på ett så opartiskt sätt som möjligt kunna urskilja undergrupper och olika mönster.

Många individer visade som förväntat inte på någon onormal tau-PET-signal och dessa tilldelades därför automatiskt till en tau-negativ grupp. Genom att sedan korsvalidera tau-PET-bilderna med en sjätte oberoende kohort och följa upp individerna under cirka två år, kunde forskarna ta fram fyra mönster som bäst representerade underlaget från de individer som återstod. Även om antalet undergrupper varierade i relation till individerna fanns samtliga representerade inom alla kohorter.

– Vi identifierade fyra tydliga spridningsbanor av tau-patologi som utmärkte sig över tid där förekomsten av de olika undergrupperna varierade mellan 18 och 30 procent, vilket innebär att alla dessa varianter av alzheimer är faktiskt ganska vanliga och det är ingen som helt dominerar som vi tidigare trott, säger Oskar Hansson.

Forskarna menar att det är viktigt att bättre förstå varför variationerna skiljer sig åt för individer som drabbas av Alzheimers sjukdom. I studien beskriver de systematiskt hur de fyra olika alzheimer varianterna skiljer sig år när det gäller hur tau sprids och vilka symtom som uppstår.

• Variant ett: Tau sprider sig främst inom tinningloben och påverkar i första hand minnet. Variant ett förekom i 33 procent av alla fall.
• Variant två: I motsats till variant ett sprider sig denna variant i resten av hjärnbarken. Individen har mindre problem med minnet än vid variant ett, fast desto större svårigheter med exekutiva funktioner/förmågor, eller handlingsförmåga som handlar om att tänka ut, planera och utföra en handling. Variant två förekom i 18 procent av alla fall.
• Variant tre: Upplagringen av tau sker i bakre delen av hjärnan i synbarken, det vill säga i den bakre delen av storhjärnan där information från synnerven bearbetas och klassificeras. Den visuospatiala bearbetningen i hjärnan av sinnesintryck påverkas hos individer med detta spridningsmönster som får svårigheter med att exempelvis orientera sig, urskilja former och konturer, avstånd, rörelse och föremåls plats i förhållande till varandra. Variant tre förekom i 30 procent av alla fall.
• Variant fyra: Tau sprider sig assymetriskt i vänster hjärnhalva och påverkar i första hand individens språkförmåga. Variant fyra förekom i 19 procent av alla fall.

– Det enormt varierade och breda underlaget av tau-PET som finns numera, ihop med att nytutvecklade metoder för maskininlärning kan appliceras på stora mängder data, har gjort det möjligt för oss att upptäcka och karakterisera dessa fyra undergrupper av alzheimer. Dock skulle vi behöva längre uppföljning på fem till tio år för att ännu bättre kunna bekräfta tau-patologins fyra spridningsmönster, säger Oskar Hansson.

Forskarna menar att tau-patologin vid Alzheimers sjukdom kan beskrivas bättre av en datadriven modell som inkluderar spatiotemporala mönster, det vill säga ser mönster över tid och rum. De tror att deras fynd har betydelse för att omvärdera sjukdomen och att denna nya kunskap i framtiden även kan ge patienter mer individualiserade behandlingsmetoder.För mer information om studien, kontakta:
Oskar Hansson, professor i neurologi på enheten för klinisk minnesforskning vid Lunds universitet och överläkare vid Skånes universitetssjukhus, [email protected], 0722-26 77 45.

Publikation
“Four distinct trajectories of tau deposition identified in Alzheimer’s disease”
Nature Medicine 29 april 2021. https://www.nature.com/nm/