Vendela Ekmark - Neurologi i Sverige

Ledare: Straff lär inte korta vårdköer

Att som regering engagera sig i vårdköerna, är som när EU vill få invånarna att skaffa fler barn. Demografin är en viktig politisk fråga, men faktorerna är så många och multidimensionella att det blir svårt att påverka från centralt håll, skriver chefredaktör Hanna Brodda.

Hanna Brodda, chefredaktör Neurologi i Sverige.

Vårdköerna är ingen ny fråga för regeringspartierna. Redan Olof Palme motionerade 1976 om patienternas väntan och sedan dess har de flesta regeringar öronmärkt åtskilliga miljoner för att korta köerna. Enligt denna regering har de satsat 18 miljarder kronor under mandatperioden. Pengar som går till exakt vad regionerna vill. Deras självbestämmande är nämligen grundlagsskyddat.

Möjligen beror det hela på ett missförstånd. Att politikerna faktiskt tror att de kan öronmärka pengar som faktiskt ska göra att regionerna och deras arbetare jobbar snabbare. Eller så vet politikerna att regionerna gör som de vill, men tänker att pengarna antagligen kommer till nytta ändå. Vården klagar inte och väljarna är nöjda.

Statistiken visar att pengarna i alla fall inte används för att korta köer. Den lagstadgade vårdgarantin firade i tysthet 20-årsjubileum den 1 november i år. I september väntade 459 443 på vård i Sverige, enligt SKR. I Norrbotten har 76 procent väntat längre än 90 dagar, medan det i Jönköping bara är 14 procent. Att det är så olika i olika regioner visar att politikens huvudkontor har mycket liten inverkan på sina lokalkontors vårdpolitik.

För ett par år sedan gjorde TT en enkät för att ta reda på antalet neurologer i landet. Av 20 regioner svarade 14 att de hade för få. I Norrbotten skriver de själva på hemsidan att de har en barnneurolog i hela länet. Det är en av många utmaningar i vården som inte löses med senaste förslaget mot vårdköerna; hårdare sanktioner.

Snart möjligt med CAR-T-behandling för hjärntumörer

Möjligheterna med CAR-T-behandling ökar. Flera svenska barncancerforskare arbetar med lovande studier för att anpassa CAR-T-behandling även för solida tumörer.

Text: Cecilia Billgren, journalist
Foto: Maria Rosenlöf

Barncancerforskaren Magnus Essand med doktoranden Matthijs Schuiling.

Cytostatika, strålbehandling och operation har länge varit de tre ben som används för behandling av barncancer. Men tack vare forskningen har nya behandlingsformer utvecklats som kan bli ytterligare verktyg att ta till i de fall som den traditionella behandlingen inte fungerar, eller då den traditionella behandlingen ger en högre risk att drabbas av allvarliga sena komplikationer.

Barncancerforskaren Per Kogner arbetar just nu med att få alla tillstånd klara för svensk medverkan i en klinisk studie för CAR-T-behandling mot neuroblastom.

Magnus Essand tror att CAR-T behandlingen skulle kunna användas även för barn med solida tumörer.

En nyare behandlingsform är så kallad immunterapi, med målriktade läkemedel som hjälper kroppens eget immunförsvar att bekämpa cancern. En form av immunterapi är så kallade CAR-T-celler. Kroppens vita blodkroppar, så kallade T-celler, tas ut från blodet och modifieras i ett laboratorium. En specifik gen för en receptor som kallas CAR (Chimeric Antigen Receptor) läggs till i T-cellernas DNA, och då har T-cellerna omprogrammerats till CAR-T-celler. När de sedan förs tillbaka in i kroppen kan de enklare känna igen en specifik molekyl på cancercellernas yta, ett så kallat antigen, koppla sig till den och därigenom ta död på cancercellerna.

Den här avancerade behandlingen används i dag för barn som drabbats av en specifik typ av svårbotad leukemi. Den är även godkänd som behandling för barn som drabbats av en viss typ av svårbehandlat lymfom. Båda dessa cancerformer består av celler som en gång varit B-celler, en annan typ av vita blodkroppar. I och med att cancercellerna ser likadana ut, det vill säga att alla uttrycker samma antigen, finns förutsättningarna för att CAR-T-behandlingen effektivt ska kunna slå ut alla cancerceller.

Solida tumörer nästa steg

Nästa steg för forskningen är att utveckla tekniken så att den kan fungera för att behandla solida tumörer. Flera projekt pågår. Barncancerfonden ger i dag finansiering till flera svenska barncancerforskare som bedriver forskning om CAR-T-behandling för solida tumörer.

En av dem är Magnus Essand, barncancerforskare och professor vid Uppsala universitet som forskat mycket om CAR-T-behandling.

– CAR-T har visat sig fungera bra för vissa leukemier och lymfom. Men det är mycket svårare att komma åt solida tumörer med CAR-T-celler. En anledning är att solida tumörer ofta har en mer heterogen celluppsättning jämfört med blodcancrar, säger Magnus Essand.

Solida tumörer består ofta av många olika typer av cancerceller, så kallade subkloner. Varje subklon har en egen specifik genetisk uppsättning, och därmed även sin egen specifika antigenuppsättning. CAR-T-celler riktar sig i regel mot en enda antigen. För att kunna ta fram CAR-T-celler för solida tumörer gäller det att hitta vilka subkloner som driver tillväxten för en specifik cancertyp, och utforma CAR-T-celler som kan känna igen just dem. Men det finns också en risk att om en subklon försvinner så kan en annan, som kunnat ”gömma sig” och undgå CAR-T-cellerna, ta över och så fortsätter tumören att växa ändå.

Gör nya celler

En annan utmaning handlar om att mikromiljön som finns i och runt solida tumörer är immunhämmande. Det innebär att celler som hör till immunförsvaret, och därigenom även CAR-T-celler, inte kan överleva länge i den miljön.

Magnus Essand visar på en mikroskopbild att det går att se om CAR-T-molekylerna, visas i rött, finns i tumörerna, syns som blåa.

I ett försök att komma runt båda dessa utmaningar har Magnus Essand och hans forskarteam tagit fram en ny generation CAR-T-celler. Förutom att utrustas med CAR, det vill säga en receptor för det antigen som finns på cancercellernas yta, så tillförs även en annan gen, kallad NAP, vars syfte är att göra mikromiljön mer gynnsam för immunförsvaret. NAP-genen kan även trigga i gång kroppens dentritiska celler, som också är en slags immunceller. Dendritiska celler har förmågan att fånga upp enskilda tumör-subkloners antigen och presentera dessa för T-cellerna, som att de ”utbildar” T-cellerna.

CAR-T celler som utsöndrar NAP kan därför leda till en bredare attack mot tumören. Resultatet blir att fler tumörceller dör, både de som uttrycker det antigen CAR-T cellerna är riktade mot men också andra tumörceller med andra antigen.

– Genom att utrusta CAR-T-cellerna med NAP-genen blir immunförsvaret ännu mer effektivt, säger Magnus Essand.

Magnus Essand och hans forskarteam har nu fått klartecken för en klinisk studie där CAR-T-celler med NAP-genen ska testas på patienter med lymfom, först på vuxna och i steg två även på barn. Därefter hoppas han kunna göra en liknande klinisk studie för hjärntumörformen glioblastom.

CAR-T mot hjärntumörer

Forskning görs även för att försöka hitta ett sätt att använda CAR-T för att behandla hjärntumörer. Men då tillkommer ytterligare en utmaning. Förutom att hjärntumörer ofta har en blandad celluppsättning, innebär också dess placering i hjärnan att de ligger innanför blod-hjärn-barriären som skyddar hjärnan från okända partiklar i blodet. För att kunna angripa hjärntumörer med CAR-T-celler måste de föras in direkt till tumören, det går inte att ge dem via blodet.

– Innan vi kan testa för hjärntumörer behöver vi lösa hur CAR-T-cellerna ska föras in i hjärnan på ett säkert och effektivt sätt, säger Magnus Essand.

En möjlig väg framåt är att använda en slags kateter som opereras in i huden vid en av hjärnans fyra hålrum, så kallade ventriklar. Förhoppningen är att CAR-T-cellerna ska kunna föras in i hjärnan via en ventrikel, och därigenom komma innanför blod-hjärn-barriären.

– Den här tekniken används idag för att ge cytostatika direkt till hjärntumörer, så det finns goda förutsättningar för att det ska kunna fungera även för CAR-T-behandling, säger Magnus Essand.

Men först behöver Magnus och hans forskarteam undersöka toxiciteten av CAR-T-cellerna, det vill säga säkerställa att metoden att föra in dem direkt i hjärnan inte innebär några allvarliga biverkningar. Även vilken dos, när och hur många gånger en patient ska behandlas behöver studeras mer innan metoden är säker att testa i en klinisk studie.

– Vi har en bit kvar innan vi kan göra en klinisk studie för glioblastom, minst ett par år, säger Magnus Essand.

Per Kogner vill göra CAR-T tillgängligt för svenska barn med högriskneuroblastom. ”Vi kommer att skicka T-celler från svenska barn, med återfall av neuroblastom, till ett laboratorium i Rom, där själva CAR-T-cellerna tas fram. Sen skickas de tillbaka hit och vi kan ge behandlingen här”, säger Per Kogner.

Klinisk studie för neuroblastom

För barncancerdiagnosen neuroblastom, som är en svårbotad cancerform som uppstår i nervsystemet utanför hjärnan och som orsakar tumörer bland annat i binjurarna, har forskningen kommit längre. Barncancerforskaren Per Kogner arbetar just nu med att få alla tillstånd klara för svensk medverkan i en klinisk studie för CAR-T-behandling. Det är ett europeiskt projekt, där ett forskarteam i Italien utrustat CAR-T-cellerna med en gen som gör det möjligt för dem att upptäcka en specifik biomarkör kallad GD2, som ofta finns hos tumörceller vid neuroblastom. Per Kogner hoppas att studien ska komma i gång tidigt nästa år.

– Det kommer fungera så att vi skickar T-celler från svenska barn med återfall av neuroblastom till ett laboratorium i Rom, där själva CAR-T-cellerna tas fram. Sen skickas de tillbaka hit och vi kan ge behandlingen här, säger Per Kogner. Medan starten av studien i Sverige och övriga Europa är beroende av beslut hos den europeiska myndigheten EMA pågår behandling av enstaka barn i Rom.

– Jag hoppas att vi med den här studien både gör CAR-T terapi tillgänglig för svenska barn med högriskneuroblastom och får mer kunskap om vilka barn som blir mest hjälpta av denna nya immunterapi, för att bättre kunna individanpassa behandlingen och förhoppningsvis bota ännu fler barn, säger Per Kogner.

Även om det finns utmaningar är han optimistisk. Utöver stöd från Barncancerfonden för den svenska delen har hela studien fått ett viktigt anslag från det europeiska samarbetet FKC, ”Fight Kid’s Cancer”.

– Resultat från den italienska studien har publicerats i respekterade New England Journal of Medicine och Nature Medicine. De visar att det går att få bra behandlingssvar utan svåra biverkningar för barn med neuroblastom med hjälp av CAR-T. Och har det lyckats en gång bör det ju kunna gå att göra igen!

Även om det finns utmaningar är Kogner optimistisk. Utöver stöd från Barncancerfonden för den svenska delen har hela studien fått ett viktigt anslag från det europeiska samarbetet FKC, ”Fight Kid’s Cancer”.

Progressiv MS kan förutspås av AI

Forskare vid Uppsala universitet har utvecklat en ny AI-baserad metod som kan förutse övergången till sekundärprogressiv multipel skleros och samtidigt ange hur säker modellen är på sin bedömning. Metoden kan bana väg för tidigare och mer individanpassad behandling för tusentals patienter.

Figuren visar hur en AI-modell kan bidra till att upptäcka när en patient med skovvis förlöpande MS (RRMS) övergår till sekundärprogressiv MS (SPMS). Vid varje uppföljande sjukhusbesök kan modellen bedöma om en person med MS uppvisar tecken på progression. I det här exemplet (den övre figuren) identifierade AI-modellen övergången ungefär tre år tidigare än vad som noterades i det kliniska förloppet, vilket överensstämmer med klinikernas retrospektiva bedömning. Det nedre diagrammet illustrerar hur sjukdomen gradvis förändras, med en ökande sannolikhet för progressiv MS över tid. Tillsammans visar graferna hur AI kan bidra till att upptäcka tidiga tecken på sjukdomsprogression och stödja mer välavvägda och tidsmässigt träffsäkra kliniska beslut. Modifierad figur från Sreenivasan et al., publicerad i npj Digital Medicine (2025). © Författarna. Återges under licensen CC BY 4.0

Figuren illustrerar hur data från det svenska MS-registret, som innehåller ett omfattande longitudinellt datamaterial med klinisk information från över 22 000 svenska MS-patienter, inklusive demografiska uppgifter, sjukdomshistorik och upprepade neurologiska bedömningar från flera sjukhusbesök, användes för att träna en AI-modell. Syftet med modellen är att underlätta upptäckten av när en patient med skovvis förlöpande MS övergår till sekundärprogressiv MS. Modellen tillhandahåller både en tillförlitlighetsnivå för varje förutsägelse och en förklaring till vilka faktorer, såsom ålder, sjukdomsduration eller EDSS, som påverkade resultatet. Figur från Sreenivasan et al., publicerad i npj Digital Medicine (2025). © Författarna. Återges under licensen CC BY 4.0

Multipel skleros, MS, är en kronisk neurologisk sjukdom som drabbar över 22 000 personer i Sverige. Sjukdomsförloppet varierar mellan individer, och en klinisk utmaning är att identifiera när en patient med skovvis förlöpande MS, RRMS, övergår till sekundärprogressiv MS, SPMS. Denna övergång innebär en gradvis försämring av den neurologiska funktionen och upptäcks ofta först i efterhand, med en genomsnittlig diagnostisk fördröjning på omkring tre år. Idag finns inga biomarkörer i kliniskt bruk som tidigt kan identifiera den här övergången. En tidig identifiering av patienter i riskzonen kan göra det möjligt att sätta in rätt behandling i tid.

För att underlätta arbetet med att förutsäga övergången till SPMS i ett tidigare skede än vad som är möjligt idag har forskare vid Uppsala universitet utvecklat en artificiell intelligens-modell som kan göra just detta. Studien bygger på data från det svenska MS-registret som innehåller ett longitudinellt datamaterial med klinisk information från över 22 000 svenska MS-patienter, inklusive demografiska uppgifter, sjukdomshistorik och upprepade neurologiska bedömningar från flera sjukhusbesök. Det omfattande materialet gjorde det möjligt att träna och validera modellen med hjälp av verkliga kliniska data insamlade under många år.

Traditionella prognostiskametoder utgår i hög grad från populationsbaserade data och klinisk expertis, vilket begränsar möjligheten till precision på individnivå. Samtidigt redovisas sällan osäkerheten i bedömningen, vilket gör det svårt för kliniker att bedöma resultatets tillförlitlighet. Forskarna har därför kompletterat AI-modellen med ramverket för konform prediktion (eng. conformal prediction), vilket gör att den kan ge både en prediktion och en uppskattning av dess tillförlitlighet. Modellen kan vid varje uppföljande sjukhusbesök bedöma om en person med MS har övergått till SPMS och samtidigt ange styrkan i bedömningen.

Till skillnad från traditionella AI- och andra maskininlärningsmodeller, som levererar ett fast resultat, beräknar konform-prediktionsmodellen individuella konfidensnivåer för varje förutsägelse. Om modellen till exempel bedömer att en patient sannolikt har övergått till SPMS, anger den även om denna bedömning görs med hög eller låg säkerhet. Denna information kan vara avgörande för att vägleda beslut om uppföljning och behandling.

Modellen inkluderar dessutom förklarande verktyg som gör det möjligt för kliniker att se vilka faktorer som haft störst betydelse för en viss förutsägelse. Denna transparens ökar förståelsen för modellens resonemang och stärker tilliten till AI-baserade beslutsstöd.

När modellen testades på tidigare osedda patientdata uppnådde den 93 procent träffsäkerhet i att avgöra om en person med MS befann sig i RRMS- eller SPMS-stadiet vid ett sjukhusbesök. Anmärkningsvärt nog kunde AI:n identifiera övergången tidigare än klinikerna i hela 87 procent av fallen.

Kim Kultima, vid institutionen för medicinska vetenskaper vid Uppsala universitet, kommenterar:

– Förmågan att förutsäga övergången mellan RRMS och SPMS, med en kvantifierad osäkerhet är ett stort steg framåt. Det innebär att kliniker kan fatta mer välgrundade beslut, eftersom de inte bara vet vad modellen förutspår utan också hur säker den är på sin bedömning.”

Enligt forskarna öppnar modellens förmåga att uttrycka osäkerhet flera viktiga möjligheter inom klinisk praxis:

Individanpassad behandling: Förutsägelser med hög säkerhet kan vägleda behandlingsbeslut och möjliggöra tidigare intervention för personer med MS som riskerar progression.
Hantera förväntningar: Genom att ge personer med MS en statistiskt välgrundad uppskattning av diagnossäkerheten främjas transparens och delat beslutsfattande.
Identifiera komplexa fall: Förutsägelser med låg säkerhet kan signalera behov av tätare uppföljning eller ytterligare diagnostik.

Trots lovande resultat betonar forskarna att ytterligare klinisk validering krävs innan metoden kan införas i rutinsjukvården. Studien som har publicerats i tidskriften npj Digital Medicine visar dock att konform prediktion-ramverket erbjuder ett kraftfullt, transparent och patientcentrerat sätt att modellera prognoser vid komplexa kroniska sjukdomar som MS.

För att underlätta fortsatt forskning har teamet även utvecklat en anonymiserad onlineversion av modellen, MSP-tracker (https://msp-tracker.serve.scilifelab.se/), som gör det möjligt för andra forskare att utforska och testa ramverket på avidentifierade data. Detta öppna initiativ syftar till att påskynda den datadrivna innovationen inom MS-forskning och att underlätta användningen och vidareutvecklingen av prediktiva verktyg för neurologiska sjukdomar i stort.

https://msp-tracker.serve.scilifelab.se/

Från biomarkörer till behandling – nya rön inom neurodegenerativ sjukdom

Nestorn i Sverige inom området demens, professor Bengt Winblad utser årligen en pristagare med tillhörande forskningsanslag till en person med framstående insatser inom Alzheimerforskningen. Professor Johan Lökk rapporterar från symposiet.

Ett flertal av de forskare som genom åren erhållit priset hade idag samlats på de ärevördiga lokalerna i Svenska Läkarsällskapets hus centralt i Stockholm till ett symposium för att presentera delar av sin forskning orkestrerat av Bengt Winblad och hans ständiga medarbetare Gunilla Johansson. En fantastisk möjlighet för den stora publiken som var både insatt, nyfiken och sökande om den stora folksjukdomen demens. Moderatorn Jens Berggren lyckades väl med att såväl binda ihop som att isolera de olika föreläsnings-sessionerna, som avslutades med små panelsamtal.

Alzheimersjukdomen karakteriseras ju av att det tar lång tid från en smygande debut, kliniska symtom till diagnos. Beror det på sjukdomens karaktär, den drabbade personen, anhöriga, läkaren/sjuksköterskan eller sjukvårdens system?

Dagens välmeriterade, rutinerade och pedagogiska föreläsare utgjorde verkligen en högkompetent sammansättning som en god representant för translationell forskning. Den inleddes med basal forskning av Lars Tjernberg, KI som ändå började med att ge en kort klinisk expose om Alzheimers sjukdom, enligt följande:

Alzheimer är vanligaste demensformen.
Globalt är 40 miljoner drabbade.
Kostande beräknas till 100 miljarder/år.
Åldern är största riskfaktorn.

Lars Tjernberg beskrev arbetet om beta- amyloid, som är ett viktigt protein med stor betydelse för patofysiologin vid Alzheimers sjukdom; var det finns, hur det veckar sig, ackumuleras. Proteinet är 38-43 aminosyror lång, aggregeras och blir toxiska, klyvs med gamma-sekretas i olika steg. Med olika bilderingstekniker har konstaterats att beta-amyloid föreligger presynaptiskt men ej postsynaptiskt. Beta-amyloid finns i lysosomer och orsakar läckage som leder till bildandet av toxiskt Tau. Nu har man lyckats visa ett förhindrande av den patologiska aggregeringen av beta-amyloid med olika tekniker som i förlängningen kan transponeras till råttstudier vilket är framtida forsknings steg.

Bilden av hjärnan

Att kunna se in i hjärnan har alltid varit en önskan som från början gjordes med vanlig skall RTG över datortomografi till modern magnet (och – positronkamera) pratade Lars-Olov Wahlund, Karolinska Institutet. Datortomografi är enkel, snabb och billig medan MR är långsam, trång och dyr. Utvecklingen inom MR-området går framåt med olika styrkor på magnetfältet för att därmed öka upplösningen.

Vid MR och CT görs visuell bedömning av regional atrofi, tecken på arteriosklerotiska förändringar, vit substansförekomst medmera för att bedöma förekomst och grad av demens. Här mäts:

MTA – medial temporal atrofi
GCA – global cortical atrofi
PA – posterior atrofi
Fazekas vitsubstansgradering

Artificiell intelligens kan efterlikna visuell skattning av atrofi med matematiska och statistiska algoritmer, med teknisk maskininlärning och kommer framöver få mer betydelse. Man kan också beräkna så kallad ”Brain age” – hjärnans biologiska ålder med AI-tekniker. LOW presenterade en studie med avbildningar av 17 000 kognitivt friska försökspersoner och jämfört kronologiska åldern (X-axel) med predicerade hjärnåldern/brain age (Y-axel) och funnit att merparten finner sig i ett linjärt förhållande (mean absolute error 2,67 år) men att det finns avvikelser år båda hållen det vill säga ”older-aging brain”, ”younger-looking brain” och ”age-looking brain”.

Funktionell MR, fMR, har använts vid FTD, frontallobs demens, där sjukdomens symtom tangerar att påminna om många psykiska sjukdomar. Experimentell kan ses att hjärnan påverkas på likartade sätt vid dessa olika sjukdomar men också att vissa strukturer är släckta vid emotionella stimuli vid FTD medan den är intakt hos kontroller.

Upptäcks i tidiga stadier

Astrid Nordberg, KI pratade om olika spårmolekyler, hur man söker efter dessa och hur dessa kan vara till nytta för fortsatt användning, dess roll vid diagnosticering och för att följa ett förlopp. Positions emission tomografi är nyckelmetoden där man med visualisering av amyloid kan se förändringar redan i tidiga stadier av AD. Ämnet Tau, som är en annan biologisk markör vid AD, tycks vara svårare att visualisera än amyloid. Det tyck förekomma mer och mer spridd förekomst av Tau hos patienter med debut före 67 år än efter 67 år. Generellt tycks en rikligare förekomst av Tau implicera en gravare AD. I hjärnan finns en typ av celler som heter astrocyter som även tycks spela en roll vid AD. Man har idag kunnat notera en ökning av astrocyter –reaktiv astroglios– som predicerar AD och man har experimentellt kunnat mäta förekomsten indirekt i blod.

Svårt visualisera lösligt

Vid det efterföljande sessions-samtalet menade Lars-Olof Wahlund att han var mycket positiv till att använda AI framöver vid såväl diagnostik som uppföljning av demens fr a genom de extremt stora datamängder som AI använder. A.N. menade att PET undersökningar fortfarande är mycket dyra och kanske ska mer ses som ett komplement till andra undersökningar. Socialstyrelsen anger idag att PET skall enbart användas vid forskning av anledningen att det skall vara evidensbaserat, men en uppdatering av Soocialstyrelsen rekommendationer kan väntas som ändrar på detta. Dock kommer pågående och framtida användning av diagnosticerande blodprover bli en ”game-changer”. Den som kan finna möjlighet att visualisera lösliga föreningar i hjärnan har en av nycklarna till att enklare diagnosticera demens men detta är mycket komplicerat var samtliga föreläsare eniga om. Men att sätta diagnosen AD enbart grundat på avvikande biomarkörer är i nuläget helt fel menade L.T. Vad som startar hela demens-kaskaden i den sjuka hjärnan vet man ej, men man noterar att den visar sig först med patologin av amyloid, sedan dess nedbrytning och sedan tycks avvikelserna av tau följa. Primärvårdens roll i diagnosticeringen av demens är hittills att mäta en eventuell kognitiv nedsättning kliniskt och med skalan MMT (mini mental test) samt CT hjärna och därefter ta ställning till vidare utredning/remittering.

Biomarkörernas roll

Kay Blennow, Göteborg tog upp stafettpinnen om biomarkörer som han menade inte handlade om någon typ av graviditetstest om antingen positivt eller negativt, utan det är en pågående process man mäter. Cerebrospinal fluid test (CSF) visade vägen för AD diagnostiken som visar patologin med tau, fosforylerat tau och amyloid. Frågan om dess förändringar visar på demens kunde småningom visualiseras med olika typer av PET undersökningar av hjärnan med dessa biomarkörer. Genom en sammanläggning av dessa biomarkörer har man funnit en hög specificitet och sensitivitet redan vid predemens/kognitiv nedsättning. En annan biomarkör i CSF är neurogranin, som är ett synaptiskt protein och är ökat vid AD men även vid PSP, en annan neurodegenerativ sjukdom. Blodnivåerna av de kända biomarkörerna tycks inte i de flesta fall samvariera med CSF med undantag för en typ av fosforylerat tau.

Oskar Hansson, Lund menade att det kan vara svårt att diagnosticera demens då det finns en del imiterande sjukdomar. Kliniskt tycks 50 procent inte få diagnos. Historiskt var år 2020 det år när blodmarkörer för AD tog fart. Hur ska man då diagnosticera AD?

Höga nivåer av P-tau 127 i blod indikerar AD och tycks detektera AD lika bra som markör från CSF. Med anledning av att ha vaskat fram en blodmarkör med hög säkerhet att kunna predicera AD raljerade O.H. att det var början på slutet på hans karriär då han uppnått sitt mål. Dessutom kan automatiserade analysmetoder användas utan behov av manuell pipettering och provhantering. Man har även testat en process där patienten själv fyller i ett egenmaterial följt av blodprov och därefter analys och diagnos för att konstatera eller frikänna. Man har även undersökt och kunnat konstatera möjligheter att tidigt diagnosticera LewyBody sjukdom och Parkinsons sjukdom.

Arktisk mutation

Lars Lannfelt, Uppsala berättade den lyckosamma historien om den arktiska mutationen från ax till limpa det vill säga från experimentella arbeten till kliniskt tillämpbar terapi av AD. L.L.s ingång till sjukdomar har ofta varit genetisk där han initialt noterade förekomsten av oligomererna av beta-amyloid och dess inerta fibriller. Specifika antikroppar till prototofibriller av beta-amyloid och att undvika monomerer och fibriller visade sig småningom bli en framgångsrik väg till det som senare blev en kliniskt användbar vaccination efter de sedvanliga och tidsödande fas I-III studierna. Man fann en reduktion av plaquen i hjärnan genom terapi med antikroppen Lecanemab. En av svårigheterna var och är att få bättre och lättare tillgång till hjärnan trots blod-hjärnbarriären. Läkemedlet är numer godkänd i stora delar av världen och i Sverige. Forskningsmässigt och förhoppningsvis kommer framöver en tidig, kontinuerlig, lågintensiv terapi i subkutan form bli modellen för terapi vid AD.

I efterföljande föreläsarpanelen diskuterades framtida möjligheter till egenanvändning av en person genom att kunna sticka sig själv i fingertoppen för ett blodprov, skicka för analys och småningom diagnos. Man letar kontinuerligt efter andra blodmarkörer bl a för alfa-synuklein, som är patologiskt tongivande vid LBD och PD. Än så länge finns enbart i liten omfattning möjlighet till blodprov av P-tau127 på KS och i Göteborg. Däremot anger man som vårdgivare aldrig att personen har AD med ledning av biomarkörerna, utan man anger att personen har en ökad risk/mindre risk för att utveckla AD.

Superagers och deras hjärna

Lars Lannfelt raljerade och sade att i början av forskningen om AD så skiljde man på ”Baptister eller Tauister” det vill säga de som trodde på beta-amyloid eller tau när det gällde att hitta de patofysiologiska orsakerna. Ska man då screena bland generella blodprover för att hitta sjukdomen ? Svaret var lite avhängigt dels om personen har symtom och dels om man har något att erbjuda terapeutiskt. Och innan man tar ett prov, hur hanterar man ett positivt svar om demensrisk och hur förmedlas det till personen? Vid annan allmän screening för bland annat prostata- och mammarcancer finns det ju olika typer av terapier varför man som vårdgivare kan känna sig någorlunda trygg i att utfallet åt ena eller andra hållet gagnar patienten.

Vad utmärker äldre med välbehållna kognitiva funktioner var frågan från Lars Nyberg, Umeå. Vissa äldre personer har mycket god kognitiv förmåga visar studier från det s.k. betulaprojektet i Umeå. ”Superagers” förekommer och är ett kommande forskningsområde med definitionen:

Mer än 80 år
Episodiskt minne större än för 50-60 åringar
God kognition i övrigt

”Superagers” tycks på visualiseringar av hjärnan uppvisa bättre bevarad hippocampus och bättre bevarad hjärna i allmänhet. Tack vare bland annat genetik och god ”brain reserve” i ung ålder och god variation i förändringstakt i ”brain maintenance” senare i livet och även ytterligare senare i livet uppvisa en god kombination i både ”brain reserve” och variation i ”brain maintenance” kan det indikera en framtida ”superager”. God utbildning under ungdomen och genetik i kombination predicerar en ”superager”, som underhålls med sociala kontakter, god mental hälsa, god sömn, andra gener, diet (medelhavskost, youghurt med bra gastro-intestinalt system). Desto viktigare är dessa uppgifter då äldre och äldre-äldre ökar över tid — 80+ år ökar från 143 miljoner 2019 till 425 miljoner 20250 med den tillgång eller de prövningar och utmaningar det innebär på person, anhöriga och samhälle.

Laura Fratiglioni från Karolinska Institutet har i sina studier funnit att 70 procent av undersökta fallen i studierna är mer än 75 år men alla är ej dementa. Hon framhöll vikten av prevention för att minska risken för att utveckla demens:

PRIMÄR PREVENTION (intakt mental förmåga): Primär prevention: ej röka, lite etyl, fysisk aktivitet, diet, viktkontroll, minska miljörisker.

SEKUNDÄR PREVENTION (mild kognitiv förmåga): Bevaka kardiometabola sjukdomar: högt BT, postural hypotoni, hjärtsvikt, förmaksflimmer, DM, fetma.

TERTIÄR PREVENTION (olika former av demens)

Annat: anemi, komorbiditet, minska stress?, engagera sig i sociala, fysiska och mentala aktiviteter med en kumulativ effekt under hela livet.

Symposiet avslutades med en gemensam paneldiskussion och stundtals debatt, med alla föreläsare, där vissa tyckte att virus betydelse vid demens ej har någon orsaksbetydelse utan det är genetiken som är framträdande. Det motsades av andra som angav att virus-spåret trots allt alltid har varit levande som orsak till Alzhemiers sjukdom, AD, fr.a. då herpesvirus tycks kunna utöva en genes antingen som en trigger eller en genuin orsak med oklar process. Nyligen har det ju visats att herpes-vaccination skulle kunna minska risken för framtida demens. Från publiken frågades om acetylkolin och dess möjligheter att tillföras för att förbättra AD då det ju föreligger en brist på ämnet vid AD. Forskningsspåret med acetykolin och dess betydelse vid AD har funnit med från början vid sjukdomens process menade A.N. Signalsubstansen har dock en mycket snabb omsättning på sekunder, vilket gör att specifika läkemedel med ämnet eller som skulle stimulera produktionen av acetylkolin är mycket svår och är inte aktuell.

Basal kunskap, tid och forskningsmöjlighet är grunden för att kunna komma framåt inom forskningen. Det måste finnas hos de enskilda forskarna och de studier som avses göras och inte enbart handla om registerforskning, menade Bengt Winblad. Det har ju alltid sagts till nya, aspirerande forskare att de måste vara motiverade, verkligen vilja och kunna avsätta tid. Generellt menade panelen att den kliniska verksamheten måste vara än mer öppen för forskning för att kunna driva och främja såväl forskning som klinik i riktning framåt, som i slutänden gynnar patient och samhälle. Viktigt är att det då även finns en övergripande myndighet som underlättar, bejakar och ratificerar forskning, givna data, erfarenheter och evidens.

Symposiet genomsyrades av en translationell och positivt framåtriktande väg inom området och hedrades med närvaron av HKH Drottning Silvia som deltagare i auditoriet. Det var nog fler än jag som skulle se fram emot ett liknande genomarbetat och välbesökt symposium framöver.

Text: Johan Lökk

Nobelpris för upptäckter som avslöjar immunförsvarets kontrollsystem

Kroppens immunförsvar skyddar oss dagligen mot infektioner och tumörer, men det måste hållas i noggrann balans. Om det överreagerar kan det börja angripa kroppens egna vävnader.

2025 års Nobelpris i fysiologi eller medicin tilldelas Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell och Shimon Sakaguchi för deras banbrytande upptäckter av hur immunförsvaret reglerar sig självt genom så kallad perifer immuntolerans.

Pristagarna identifierade immunförsvarets egna ordningsvakter, de regulatoriska T-cellerna, som håller immunsystemet i schack och förhindrar skadliga autoimmuna reaktioner. Upptäckterna har fått avgörande betydelse för förståelsen av sjukdomar där immunförsvaret slår fel, och därtill öppnat nya vägar för behandling inom både autoimmuna tillstånd, neurologiska sjukdomar och cancer. Nya insikter som kan ge behandling för sjukdomar som ALS och MS.

– Deras upptäckter har varit avgörande för vår förståelse av hur immunförsvaret fungerar och varför vi inte alla får allvarliga autoimmuna sjukdomar, säger Olle Kämpe, ordförande i Nobelkommittén, i ett pressmeddelande från Karolinska Institutet.

När Shimon Sakaguchi 1995 identifierade en tidigare okänd klass av T-celler som skyddar kroppen från autoimmuna reaktioner utmanade han den dåvarande synen på att immunförsvarets tolerans enbart uppstår i thymus. Hans fynd visade att ett ytterligare skyddssystem finns ute i kroppen. Ett nätverk av celler som aktivt dämpar immunsvaret.

Illustrationer: MATTIAS KARLÉN

Mary Brunkow och Fred Ramsdell gjorde nästa avgörande upptäckt 2001, när de identifierade genen Foxp3, som visade sig styra utvecklingen av dessa T-celler. Mutationer i Foxp3 orsakar svåra autoimmuna sjukdomar, både hos möss och människor.

Två år senare kunde Sakaguchi knyta ihop resultaten och visa att Foxp3 är den genetiska nyckeln till utvecklingen av regulatoriska T-celler, vilka håller immunsystemet stabilt.

Upptäckterna har lagt grunden för ett nytt forskningsfält som nu påverkar utvecklingen av behandlingar mot flera sjukdomar där immunförsvaret är i obalans.

Inom neurologin har insikterna om immuntolerans fått betydelse för förståelsen av tillstånd som multipel skleros, MS, och autoimmun encefalit, där immunförsvaret angriper nervsystemet. Samtidigt utnyttjas samma mekanismer i cancerforskning, där forskare försöker påverka regulatoriska T-celler för att göra immunförsvaret mer effektivt mot tumörer.

Nobelpriset till Brunkow, Ramsdell och Sakaguchi belönar därför inte bara en grundläggande vetenskaplig upptäckt, utan också den breda medicinska betydelse den har fått för både diagnostik och framtida behandling av sjukdomar som påverkar kroppens mest komplexa system

Ledare: Straff lär inte korta vårdköer

Att som regering engagera sig i vårdköerna, är som när EU vill få invånarna att skaffa fler barn. Demografin är en viktig politisk fråga, men faktorerna är så många och multidimensionella att det blir svårt att påverka från centralt håll, skriver chefredaktör Hanna Brodda.