Denna webbsida är endast avsedd för läkare och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt.

Stor variation i generna som kodar för människans T-cellsreceptorer

Vår kunskap om människans arvsmassa blir allt större tack vare snabbare och bättre metoder att sekvensera DNA. Ju fler personer som analyseras desto bättre förstår vi vilka regioner av arvsmassan som uppvisar stor variation mellan olika personer. Professor Gunilla Karlsson Hedestam och hennes grupp på Karolinska Institutet visade nyligen att generna som kodar för T-cellernas antigen-receptorer uppvisar exceptionellt stor variation. Detta kan ha betydelse för att förstå orsaker till immunmedierade sjukdomar, till exempel inom neurologin.

Det har länge varit känt att generna som kodar för vävnadstyper, så kallade Human Leucocyte Antigen (HLA)-molekyler är bland de mest varierande i människans arvsmassa, och att vissa HLA varianter är kopplade till en ökad risk att utveckla autoimmuna sjukdomar. HLA-molekyler presenterar peptider från främmande proteiner (antigener) till T-celler, ett avgörande steg för T-cellsaktivering. Variation i HLA-generna gör oss starkare som art eftersom det leder till ett bredare skydd mot infektioner på populationsnivå, med den kostnaden att vissa varianter medför en ökad risk för autoimmunitet på individnivå. Men det är inte bara HLA-gener som uppvisar stor variation mellan olika personer. I en artikel vi nyligen publicerade i tidskriften Immunity visade vi att det även finns en betydande variation i generna som kodar för människans T-cellsreceptorer.  Studien beskriver ett stort antal genvarianter som nu för första gången kartlagts, samt hur vanliga de är i olika populationsgrupper. Informationen är sammanställd i en databas som är fritt tillgänglig för forskarsamhället för att underlätta framtida studier om hur genetiska skillnader påverkar våra T-cellsvar. Tillsammans med HLA-typning kan typning av T-cellsreceptorgener ge ny kunskap om immunmedierade sjukdomar, inte minst inom neurologin.

DET ADAPTIVA IMMUNSYSTEMET
T-celler är vita blodkroppar vars huvuduppgift är att skydda oss mot främmande och skadliga ämnen som infektioner och cancer. De produceras från blodstamceller i benmärgen och genomgår sedan negativ selektion i tymus för att undanröja celler som reagerar på egenvävnad. De T-celler som överlever selektionen ansamlas sedan i lymfknutor och andra immunförsvarsorgan. Aktiverade T-celler kan också migrera in i vävnader där de finns kvar en lång tid i form av minnesceller.

Förutom T-celler hör också B-cellerna till vårt adaptiva immunsystem. Gemensamt för dessa celltyper är de har en unik antigenreceptor på sin yta, en T-cellsreceptor eller en B-cellsreceptor. Trots att majoriteten av T- och B-celler som reagerar på egenvävnad elimineras genom immunsystemets toleransmekanismer är denna kontroll inte perfekt. Vissa personer utvecklar autoimmuna eller immunmedierade sjukdomar där det adaptiva immunförsvaret är felriktat. En ökad förståelse för vad B- och T-cellsreceptorerna känner igen vid dessa sjukdomstillstånd och varför de endast sker i vissa personer är därför ett viktigt forskningsområde.

Läs hela artikeln

Stamcellsliknande tumörcell kan förklara resistens vid glioblastom

Forskare vid Lunds universitet har kartlagt en stamcellsliknande tumörcell som kan påverka spridning och prognos vid den aggressivaste formen av hjärntumör, glioblastom. Studien, som publicerats i Acta Neuropathologica Communications, visar att tumörcellerna är resistenta mot de flesta cancerläkemedel som forskarna testat – men inte mot alla. Här beskriver Johan Bengzon, adjungerad professor, överläkare i neurokirurgi och en av forskarna bakom studien, den senaste kunskapen på detta viktiga område.

Glioblastom är den mest aggressiva hjärntumörformen hos vuxna och tyvärr även den vanligaste formen. Trots operation, strålningsbehandling och konkomitant och adjuvant kemoterapi med temozolomid återkommer tumören oftast. Den genomsnittliga tiden för överlevnad uppges i de flesta publikationer till cirka 15 månader från diagnos, men prognosen är sannolikt ännu sämre eftersom undersökningar visar att patienter som rekryteras till kliniska studier inte är representativa för gruppen glioblastompatienter som helhet.

Anledningarna till terapisvikt och dålig prognos är mångfacetterad, men en viktig bidragande faktor är förekomsten av subpopulationer av stamcellsliknande tumörceller. Gliomstamceller kan motstå konventionell strålbehandling och kemoterapi och ligga vilande under behandling för att senare i förloppet proliferera och orsaka recidiv. Att identifiera stamcellsliknande tumörceller genom att studera cellernas unika kombinationer av ytmarkörer öppnar möjligheter att utveckla målinriktad behandling.

HÖG GRAD AV RESISTENS
En forskargrupp på Stamcellscentrum vid Lunds universitet har nu påvisat och karaktäriserat en ny subtyp av stamcellsliknande cell från utopererad glioblastomvävnad. Cellen identifieras genom förekomst av CD105-protein på ytan och avsaknad av Sox2 protein. CD105+/Sox2–stamcellen finns i den växande tumörfronten och, intressant nog, även i den så kallade pre-invasiva nischen, det vill säga i den till synes friska hjärnan i omedelbar närhet till tumören. Även denna stamcellsliknande tumörcellstyp har en hög grad av resistens mot konventionella cytostatika och kan därmed bidra till recidiv. Studien är nyligen publicerad i Acta Neuropathologica Communications.

Läs hela artikeln

ANS IRL 10 – Umeå 2–3 februari

Av orsaker som ingen längre orkar höra talas om har Akut Neurologi i Sveriges (ANS) årliga kongress två år i följd fått ske i digital form. Det var därför efterlängtat att återigen kunna ses IRL (In Real Life) som komplement till onsdagswebbinarierna. Olof Gråhamn, Skånes universitetssjukhus, bidrar här med en sammanfattning från två innehållsrika dagar i ett snöigt Umeå.

Som kalenderbitarna vet – och det finns som bekant neurologer med sådana drag – var det tioårsjubileum för ANS årliga möte och passande nog just i Umeå där det en gång började. Umeå var ovanligt snöigt för årstiden berättade min lokala sherpa medan jag besteg en nästan tre meter hög snövall längs vägkanten. I strålande solsken promenerade vi sedan vidare mot kongresslokalen.

NEURORADIOLOGI FÖR STROKEJOUREN
Jonatan Salzer (Umeå) välkomnade oss som ordförande för den lokala arrangörskommittén. Dagen före hade Jonatan med flera bjudit på simulatorträning för STläkare, som efter vad jag hört var mycket uppskattade.

Nu drog föreläsningsprogrammet igång med en blixtkurs i neuroradiologi för strokejouren. Elias Johansson (Umeå och Sahlgrenska) tog oss på en Tour de Force genom de radiologikunskaper som en strokejour gärna får besitta.

Fredrik Buchwald (Malmö) fortsatte med en fördjupning om CT-perfusion (CTP), dess styrkor och svagheter. CTP har redan fått stort genomslag när det gäller att selektera patienter som kan ha nytta av trombektomi mer än 6 timmar från insjuknandet, men Fredrik föreslog en bredare användning av CTP även inom vedertaget trombolysfönster. Detta för att öka chansen att hitta knepiga ocklusioner, till exempel precis vid avgången av M2-grenar där de lätt kan missas på CT-angiografi (CTA). Den ökade kontrast- och stråldosen får i sammanhanget anses vara acceptabla pris att betala för att fånga upp potentiellt åtgärdbara storkärlsocklusioner. En sådan användning av CTP blir särskilt värdefull på mindre sjukhus med färre strokepatienter och när det saknas neuroradiolog i tjänst.

MR I FYRA DIMENSIONER
Nästa programpunkt stod Anders Wåhlin (Umeå) för, fysiker och forskare som jobbar i samma grupp som ovannämnda Elias med nya magnetkameratekniker. Han presenterade 4D flödes-MR som en metod för att avbilda och mäta olika parametrar i hjärnans kärlbädd. Som vissa läsare kanske gissat står det fjärde D:et (jämför med 3D) för dimensionen tid. Arbetsgruppen har bland annat använt tekniken för att mäta pulse wave velocity, hur snabbt pulsvågen färdas genom hjärnans artärer, något som visat sig korrelera bland annat med cerebral småkärlssjukdom. I dagsläget tar det flera timmar att processa de omfattande data som undersökningen genererar, men sen får man fina dynamiska bildserier av blodets väg genom hjärnan, utan kontrastmedel.

Innan lunch testade Jonatan Salzer deltagarnas neurootologiska kunskaper med ett (puh!) lättsamt nystagmus-quiz.

Läs hela artikeln

Stråla tumörer men skydda hjärnan

Varje år drabbas cirka 100 barn i Sverige av en hjärntumör. Detta är den vanligaste solida tumörformen hos barn, men också den dödligaste, och förknippad med stor sjuklighet. Detta motiverar en ofta tuff behandling, som i de flesta fall innebär kirurgiskt avlägsnande av tumören, och i fall av elakartade tumörer även behandling med cellgifter och strålning mot hela eller delar av hjärnan. I denna artikel beskriver Gustaf Hellspong, Karolinska Institutet, bakgrunden till en ny läkemedelsstudie, som kan bidra till att skydda hjärnan efter behandlingen.

Det är välkänt att både hjärntumören i sig, men även behandlingen mot den, är förknippad med olika komplikationer – och bland de mest handikappande är de kognitiva biverkningarna. Särskilt strålbehandlingen anses vara en stark riskfaktor. Den innebär att hjärnan utsätts för högenergetisk joniserande strålning, som visserligen är effektiv i behandlingen mot de maligna cellerna, men som också skadar den friska omkringliggande hjärnvävnaden.

Mest skadlig är den strålning som, för att minska utvecklingen av metastaser av särskilt elakartade tumörer, ges till hela hjärnan och inte bara till tumörbädden. Denna typ av strålning används exempelvis ofta vid medulloblastom – en lillhjärnstumör av embryonalt ursprung som är den vanligaste elakartade hjärntumören hos barn. Strålning är en behandlingsform som är under ständig utveckling, i syfte att kunna använda mer skonsamma protokoll och strålkällor. Ett sådant exempel är protonstrålning, vilken i stor utsträckning har ersatt den traditionella fotonstrålningen vid hjärntumörbehandling hos barn, och som ser ut att i vissa fall kunna ge lindrigare kognitiva biverkningar.

KOGNITIVA BIVERKNINGAR HAR LÅNGTGÅENDE KONSEKVENSER – SKYDDANDE BEHANDLING SAKNAS
Trots framsteg inom området hjärntumörbehandling, har den alltjämt negativ påverkan på processhastighet, arbetsminne och mental uthållighet och anses fortfarande vara ett påtagligt problem för våra unga hjärntumöröverlevare, med potentiellt allvarliga konsekvenser för skolgång, karriärmöjligheter och livskvalitet. Det kan leda till en grundläggande oförmåga att leva ett självständigt liv, skaffa en partner och bilda familj.

Att sätta enskilda siffror på förekomsten och allvarlighetsgraden av kognitiva biverkningar är svårt, eftersom utfallet varierar mycket mellan olika patientgrupper. Värst drabbade är i regel personer som strålbehandlas i unga år och med en högre stråldos [Figur 1]. Flickor – som annars genomsnittligt presterar bättre i skolan än pojkar – blir ofta hårdare drabbade av de kognitiva biverkningarna. Det uppskattas att ungefär 40–100 procent av barn med hjärntumörer får någon form av kognitiv påverkan, många av en mer allvarlig art vilket tydligt inverkar negativt på både skolbetyg och skolnärvaro, och behovet av att gå i särskola efter hjärntumörbehandling är ökad. Förloppet är oftast sådant att de gradvis börjar sacka efter kognitivt någonstans mellan 1–5 år efter behandlingen, och därefter hamnar på en platå där barnen presterar upp till en standardavvikelse (10–15 poäng) sämre – eller i fall av elakartade tumörer i bakre skallgropen ännu sämre – i neuropsykologiska tester (ibland kallade IQ-tester) jämfört med friska jämnåriga barn.

Allt eftersom överlevnaden i hjärntumörer gradvis ökar med förbättrade behandlingsprotokoll, ser vi nu över tid ett ökande antal barn som drabbas av dessa biverkningar. Behovet av att motverka dessa anses av en enig skara forskare, pedagoger och läkare – och inte minst av patienterna själva och deras anhöriga – vara stort, men behandlingsalternativen är ännu få. Huvudsakligen innefattar de olika former av rehabiliterings- och stödinsatser i skolor och via barnneurologiska rehabiliteringskliniker, som har begränsade resurser.

Med detta i åtanke, riktas nu alltmer forskningsfokus globalt mot olika interventionsstudier, med målet att bromsa det kognitiva tappet utan att försämra behandlingseffekten mot hjärntumörerna. Detta anses bland annat av Barncancerfonden vara ett prioriterat forskningsområde.

Läs hela artikeln

Så löser Sunderby sjukhus bristen på rehabläkare

Sunderby sjukhus har löst bristen på rehabläkare genom att låta fysioterapeuter behandla post-stroke spasticitet med botulinumtoxin.

– Jag är glad att jag vågade utmana mig själv. Att kunna behandla patienterna med botulinumtoxin har utvecklat mig som fysioterapeut, säger Maria Kähler vid Sunderby sjukhus, som ligger mellan Boden och Luleå.

För några år sedan var läget där att man inte hade tillräckligt med rehabläkare. Men ledningen ville ändå kunna säkerställa den fortsatta behandlingen med botulinumtoxin till patienter med spasticitet efter stroke.

Verksamhetschefen fick då tanken att någon annan ur sjukvårdspersonalen skulle kunna lära sig att injicera. Han vände sig till fysioterapeuterna på sjukhuset.

– Jag och en annan fysioterapeut trädde fram och visade intresse för att vidareutbilda oss. Jag tyckte det lät som en spännande utmaning. En stor styrka var att vi var två som antog utmaningen och kunde stötta varandra, säger Maria.

Maria Kähler har jobbat heltid med neurologisk rehabilitering sedan 2016 så att bedöma patienter med spasticitet kände hon sig trygg med.

– Det var bara det här med själva läkemedelshantering och injektion som var nytt för mig. Men vi hade möten och inspirerande kontakter med Storbritannien där det är vanligt att fysioterapeuter injicerar botulinumtoxin.

Läs hela artikeln