Denna webbsida är endast avsedd för läkare och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt.

DENNA WEBBPLATS ANVÄNDER KAKOR (COOKIES). Vi använder kakor för att kunna ge dig en bra upplevelse när du besöker vår webbplats. Kakor används för webbstatistik för att kunna göra förbättringar på webbplatsen. Läs mer om vår cookie policy. Du kan välja att godkänna att vi använder kakor under ditt besök genom att klicka på “Jag godkänner”.

Zebrafiskmodeller för att hitta nya sätt att behandla Sanfilippos sjukdom

Den neurologiska sjukdomen Sanfilippo får små barn att stanna upp och backa i utvecklingen. Funktioner som språk, minne, motorik och annat slås ut från 2–6 årsåldern. Inget botemedel finns och barnen överlever sällan 20-årsdagen. Men forskning pågår, bland annat i zebrafiskmodeller. Lena Kjellén, Uppsala universitet, och Anders Dagälv, Akademiska sjukhuset, beskriver sin forskning i denna artikel.

Alla (eller åtminstone nästan alla) celler har heparansulfat-proteoglykaner på sin yta. Heparansulfat-proteoglykaner finns också i basalmembraner och i annan extracellulärmatrix. De negativt laddade heparansulfatkedjorna är sulfaterade och sulfatgrupperna bildar unika mönster på kedjorna. Dessa ser olika ut i olika celler och vävnader. Mönstret avgör vilka proteiner (tillväxtfaktorer, cytokiner, morfogener, enzymer, matrixmolekyler etc.) som kan binda till polysackariden. Interaktionen mellan heparansulfat och proteinet kan sedan påverka olika fysiologiska eller patologiska förlopp. Heparansulfat är viktigt för embryonalutveckling. Genetiskt modifierade möss som saknar heparansulfat, dör innan gastruleringen startar. Viktiga funktioner för heparansulfat-proteoglykaner under embryonalutvecklingen är att fungera som co-receptorer och att skapa och stabilisera morfogengradienter som styr hur celler migrerar och differentierar [Figur 1].

Figur 1. A. Heparansulfat-proteoglykaner medierar bindning av tillväxtfaktorn FGF till sin receptor som sedan medierar signalen in i cellen. B. Med hjälp av heparansulfat på cellytor och i matrix bildas koncentrationsgradienter av faktorer viktiga för cellers migration och differentiering. C. Sulfatgrupper (svarta bollar) bundna till de två alternerande monosackariderna bildar cell-specifika mönster på heparansulfat-kedjan.

TILLVERKNING OCH NEDBRYTNING AV HEPARANSULFAT
Heparansulfat tillverkas i cellens golgiapparat där utvalda seriner i proteoglykanens proteindel är förankringspunkt för den växande polysackariden. Flera glykosyltransferaser, sulfotransferaser och andra enzymer deltar i biosyntesen där slutprodukten innehåller alternerande enheter av två monosackarider, uronsyra och N-acetylerad eller N-sulfaterad glukosamin, där båda monosackariderna också kan vara O-sulfaterade [Figur 1]. Efter biosyntes transporteras proteoglykanerna till cellytan där de antingen blir kvar förankrade i plasmamembranet eller frisätts till omgivningen. Cellyte-proteoglykaner har en snabb omsättning med en halveringstid på några timmar medan proteoglykanerna i matrix ofta omsätts i långsammare takt. När proteoglykanerna ska degraderas tas de upp i cellen och transporteras till lysosomerna där proteaser tar hand om proteindelen medan enzymet heparanas fragmenterar kedjorna och exoenzymer bryter sedan steg för steg ned fragmenten [Figur 2]. Om något av enzymerna inte fungerar eller fungerar sämre kommer degradationen att avstanna eller gå långsammare. Det är det som händer hos barn med mukopolysackaridoser, sällsynta genetiska sjukdomar som orsakas av mutationer i just denna typ av enzymer.3 ”Mukopolysackarid” är ett gammalt namn på de polysackarider vi nu kallar glykosaminoglykaner. Heparansulfat, heparin, kondroitinsulfat, dermatansulfat, keratansulfat och hyaluronan tillhör denna grupp. Vissa enzymer är aktiva i nedbrytningen av fler än en typ av glykosaminoglykaner, medan andra är specifika för en enda. Patienter med Sanfilippos sjukdom (MPS III) har problem med degradation av heparansulfat men inte med degradation av de andra glykosaminoglykanerna.

Läs hela artikeln

AAV-LIGHT skräddarsyr blodkärlens funktion och aktiverar immunförsvaret mot hjärntumörer

I en studie som nyligen publicerades i Cancer Cell har Uppsalaforskare visat att genom att använda en adeno-associerad virusvektor (AAV) som specifikt binder till blodkärl i hjärnan, och där uttrycker proteinet LIGHT, kan man förlänga överlevnaden hos möss med hjärntumör trots att hjärntumören är resistent mot konventionell immunterapi i form av checkpointhämmare. Den förbättrade överlevnaden korrelerade med 1) en förändring av tumörens blodkärl till att efterlikna blodkärl i lymfkörtlar; 2) att immunologiskt aktiva antigenpresenterande nischer bildades kring de förändrade blodkärlen och 3) att tertiära lymfoida strukturer, innehållande stora mängder T-celler, bildades i tumörens utkanter.

Immunterapi av cancer har gjort enorma framsteg de senaste två decennierna men hjärntumörer är fortfarande inte del av denna framgångssaga. Det kanske största genombrottet kom när Jim Allison valde att rikta målsökande antikroppar mot patientens Tceller snarare än mot tumörcellerna. Dessa antikroppar binder till och blockerar hämmande molekyler på Tcellens yta som fungerar som immunologiska checkpoints som när de stimuleras kan släcka ner T-cellens aktivitet. I och med att T-cellernas checkpoints blockeras av antikropparna förlängs Tcellernas aktiva verkan och de kan fortsätta att döda tumörceller under en längre tid. För detta tilldelades Jim Allison Nobelpriset i fysiologi eller medicin 2018 tillsammans med Tasuku Honjo. Det bör framhävas att checkpointhämmare har visat sig fungera väl i de fall där T-celler finns på plats i tumören, då tumören sägs vara immunologiskt het, medan effekten uteblir i kalla tumörer som saknar T-cellsinfiltration.

Cancerbehandling som siktar in sig mot tumörers blodkärl har också en lång och rik tradition. Det sattes stort hopp till så kallad anti-angiogen behandling, att strypa tumörers tillförsel av blod och svälta ut tumörerna. Det visade sig dock vara svårare än förväntat, och den terapeutiska effekten kan i stället bero på att man får en normalisering av tumörens abnorma blodkärl, vilket ökar tillgängligheten för cytostatika och andra cancerbehandlingar att nå fram till tumören.

KAN LEDA TILL PARADIGMSKIFTE
Det nya konceptet som beskrivs i Cancer Cell-publikationen syftar i stället till att förändra de endotelceller som bygger upp tumörens blodkärlsväggar till att efterlikna så kallade high endothelial venules (HEVs), det vill säga blodkärlsväggar som finns i lymfkörtlar och som är specialiserade på att attrahera immunceller, inklusive T-celler. Vi tror att detta kan leda till ett paradigmskifte. För att åstadkomma detta användes en AAV-vektor som förde med sig genen för LIGHT. När LIGHT uttrycks i tumörens endotelceller leder det till en autokrin signalering via lymfotoxin-betareceptorn (LTBR). Tumörens endotelceller som aktiverats av LIGHT ändrar både form och funktion och blir specialiserad på att rekrytera T-celler. Tumören kommer därmed att förändras från immunologiskt kall till het. Vi kunde visa att systemisk AAV-LIGHT-behandling av möss med hjärntumörer ledde till en induktion av HEVs i tumörerna, vilket sannolikt bidrar till den förbättrade överlevnaden.

Läs hela artikeln

World Congress of Neurology – Montreal 15–19 oktober

Den 26:e World Congress of Neurology ägde rum i Montreal, Kanada, men också online. Detta WCN erbjöd ett spännande program inom det breda området neurologi, från tropisk neurologi till molekylär genetik. På plats fanns Per M Roos, Karolinska Institutet och S:t Görans Sjukhus, och han bidrar med denna sammanfattning.

Det var ingen överdriven anhopning av svenska neurologer vid World Congress of Neurology i Montreal 15–19 oktober 2023. Jag räknade till två stycken, undertecknad och Dr Gonzales-Ortiz från Sahlgrenska Universitetssjukhuset, vi presenterade efter varandra i Hall 519A på måndagen under rubriken Stroke/MS and demyelinating diseases. ”Clustering” var annars ett återkommande tema under kongressen där balansen mellan genetiska och miljökemiska orsaker till neurologisk sjukdom i världen diskuterades flitigt.

Var fanns då de svenska yngre forskande neurologerna? Var fanns de tätt sammanhållna forskargrupperna från de svenska universitetsklinikerna, ivriga att dela sina senaste resultat? Man kan spekulera i orsakerna till denna frånvaro: Det kan vara miljöhänsyn, det kan vara enklare att försöka delta online eller det kan helt enkelt vara för dyrt. Det kan också vara ett nytt och stabilt predikament post-covid att inte resa på kongress överhuvudtaget.

WCN organiserades av World Federation of Neurology (WFN) och samlade cirka 900 delegater på plats och drygt 3.000 betalande via den virtuella plattformen. Ungefär etthundra nationer var representerade och WFN:s president Wolfgang Grisold; Österrike, uttryckte i sitt välkomsttal en förhoppning om att denna kongress skulle vara ett återtag till gamla kongressrutiner, där vi möts på plats och knyter nya kontakter i personliga möten. Lokalen var den föga charmerande, Palais de Congres i Montreal, ett slags Älvsjömässan i storformat med drag av flyghangar.

DIABETESNEUROPATI
Dr Eva Feldman, USA, diskuterade diabetesneuropati i sin Fulton lecture (John Fulton, 1899–1960, en av neurofysiologins förgrundsgestalter) och beskrev denna neuropati som en global epidemisk katastrof som belastar USA:s ekonomi med cirka 6 miljarder USD per år. Hon fokuserade på Afrika/Sydostasien/Sydamerika där ökningstakten varit som högst, med exemplet Nigeria där 75 procent av dem med typ 2-diabetes har samtidig neuropati. I Kina har cirka 10 procent av befolkningen typ 2-diabetes och av dessa har ungefär 10 procent diabetesneuropati. Det blir många fotsår, menade hon. Blodsockerkontroll ensamt är inte tillräckligt för att komma till rätta med dessa problem utan det behövs globalt ett bredare grepp på alla aspekter av det metabola syndromet. Feldman slog ett slag for fleromättade fettsyror som i råttstudier visats öka antalet mitokondrier i nervceller och därmed bidra till att läka inducerad diabetesneuropati.

AMYOTROFISK LATERAL SKLEROS, ALS
ALS var förvånande sparsamt representerat bland föredragen och någon aktuell diskussion kring vad som orsakar ALS lyckades jag inte hitta. En halvtimme var avsatt till Dr Merit Cudkowicz, USA, som på temat Advances in ALS Therapies talade om dagsläget för kliniska prövningar av nya preparat avsedda att vända förloppet vid ALS. Hon beskrev Riluzole, Radicava och Relyvrio för sporadisk ALS och Tofersen for SOD1-associerad ALS som etablerade terapier och förklarade att marknaden för “nya terapier” exploderat de senaste två åren och att det nu finns cirka 300 läkemedelsbolag aktiva på ALS-marknaden. Samtidigt noterade hon att inget läkemedel som stoppar ALS eller som vänder förloppet existerar detta år 2023. Man har lärt sig från onkologin att få fart på omsättningstakten för nya farmaka och skapat en
plattform för gemensamma läkemedelsprövningar där infrastrukturen kring prövningarna kan återanvändas, detta som svar på krav från patientorganisationer om snabba godkännanden av nya behandlingar. En annan trend var att kombinera två redan testade substanser till kombinationspreparat, även dessa med tveksam effekt. ”Early approval” var nyckelordet där resultat från fas 2-studier snabbt läggs till grund för fas 3. Man kan fundera om detta accelererande maskineri verkligen kommer att leda fram till en effektiv behandling av ALS.

Läs hela artikeln

lnbjudan till SVENSK AFTON

Är du på plats i Barcelona under European Headache Congress den 6–9 december? Då är du hjärtligt välkommen att delta i vår vetenskapliga sammankomst efter kongressdagens slut med efterföljande middag.

Deltagande är kostnadsfritt för dig som deltar under European Headache Congress.

Tillsammans summerar och diskuterar vi reflektioner och lärdomar från dagarna som är värda att ta med sig i vår kliniska vardag.

Moderator för kvällen är: Anna Sundholm, neurolog och överläkare, Karolinska universitetssjukhuset.

NÄR, VAR, HUR?
Dag: Torsdagen 7 december 2023
Tid: 18.30 i anslutning till kongressdagens slut
Plats: Hilton Diagonal Mar, Barcelona,
Adress: Passeig del Taulat 262–264, Barcelona (bredvid kongresscenter CCIB)

Anmälan: Senast 30 november
Frågor: Vid frågor kontakta [email protected], +46–705–906440

PROGRAM:
18.15 Kongressen avslutas för dagen
18.30 Samling med dryck och tilltugg
19.00 Moderator inleder kvällen. Därefter tar vi upp och diskuterar vetenskapliga höjdpunkter från kongressens första dagar. Förbered kort ämnen och frågeställningar som du vill ta upp. Vad kan vi ta med oss till vår kliniska vardag redan nu och på sikt? Moderator sammanfattar och blickar framåt.
20.30 Middag

Sammankomsten arrangeras av Pfizer AB, Abbvie AB, H. Lundbeck AB och Teva Sweden AB. Pfizer och Lundbeck står för lokal och förtäring. Abbvie arvoderar föreläsaren. Hantering av inbjudan och anmälningar administreras av Teva. I och med din anmälan samtycker du till att Teva får behandla dina personuppgifter i syfte att kommunicera med dig angående vetenskaplig sammankomst under EHC. Ditt samtycke kan återkallas när som helst genom att meddela Teva.
MIG-SE-NP-00140,

Hur kan vi mäta progression vid MS med hjälp av biomarkörer?

Inbjudan till webbaserad Masterclass.
Hur kan vi mäta progression vid MS med hjälp av biomarkörer?

Vi på Sanofi vill gärna bjuda in dig, som arbetar med MS-patienter, till en webbsänd & interaktiv föreläsning med fokus på biomarkörer i CSF/blod och användning i klinisk vardag.

Föreläsare:
Igal Rosenstein, specialistläkare, PhD, MS Centrum Neurologi, Göteborg Sahlgrenska Universitetssjukhuset,

Anmäl dig idag!
Datum: 8 november 2023
Tid: 12.00–13.00
OSA: senast 6 november
Bekräftelse: skickas via mejl så snart vi fått din anmälan. Din E-postadress kommer endast att användas för information kring mötet

AGENDA:
12.00 Kort presentation av ämnet
Holger von Fircks
Biomarkörer i CSF/blod relevanta för enskild patient, samt på populationsnivå.
Igal Rosenstein
Vad använder vi för biomarkörer år 2025?
Igal Rosenstein
Vad är utmaningarna lokalt i landet?
Igal Rosenstein
12.50 Avslut & tack!

För frågor och information, kontakta Frida Pettersson, [email protected]
Hjärtligt välkomna,

Holger von Fircks
Medical Advisor
Neurology Medical Nordics