Denna webbsida är endast avsedd för läkare och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt.

SVAR på replik från den neurokirurgiska föreningen

SVAR på replik från den neurokirurgiska föreningen
Neurologi i Sverige 4/2016, ARUBA-studien från ESOC
Repliksvar text version 1, 2016-10-27:

Varje gång man är osäker huruvida man ska behandla eller inte bör man randomisera

Den bästa medicinska kunskapen kommer från randomiserade, kontrollerade studier (RCT). ARUBA (A Randomised trial of Unruptured Brain Arteriovenous malformations) [1] är den hittills enda RCT av icke-brusten arteriovenös missbildning i hjärnan (AVM). Svensk Neurokirurgisk Förening har framfört kritik mot studien och de hävdar att icke-rupturerade cerebrala AVM skall behandlas även efter ARUBA. I huvudsak anger de två argument som jag har fått möjlighet att bemöta.

Men innan jag svarar på detta är det viktigt att rekapitulera vad ARUBA handlar om. Syftet med ARUBA var att jämföra medicinsk behandling med intervention (kirurgi, endovaskulär intervention, strålbehandling eller en kombination av behandlingar) i de fall det förelåg klinisk jämvikt (clinical equipoise). Begreppet klinisk jämvikt myntades 1987 av Benjamin Freedman [2] och innebär att det föreligger klinisk jämvikt när man inte vet vilken behandling som är bäst för en patient. I ARUBA:s fall innebar det att varje team endast randomiserade när man var osäker på vilken behandling som gynnade patienten. Studien handlar inte om graden av obliteration av ett AVM. I de fall teamet var säkert på att behandlingen skulle genomföras, då randomiserade man inte; detta gjordes bara i fall när man var osäker.

  • Behandlingen som gavs i interventionsgruppen var otillräcklig och inte förenlig med internationella rekommendationer.

Svensk Neurokirurgisk Förening skriver att syftet med behandlingen ska vara en fullständig obliteration av AVM:et eftersom detta minskar risken för blödning. Detta förefaller logiskt, men i själva verket är graden av obliteration ett surrogatmått.

För patienten med AVM är det funktionsnedsättning, stroke och död som är betydelsefullt, inte graden av tätning av en kärlmissbildning.

ARUBA var en pragmatisk studie [3], dvs en studie som vill svara på hur en behandling fungerar i klinisk verklighet. Inom neurokirurgin varierar behandlingstraditionerna kraftigt, inte bara mellan länder, utan mellan olika center i ett litet land som Sverige. Detta var anledningen till varför man tillät varje center att avgöra behandlingen: Kirurgi, endovaskulär intervention, strålbehandling eller en kombination av behandlingar. För att spegla verkligheten. Bedömningen av klinisk jämvikt (clinical equipoise) varierar över världen och eftersom 39 center i 9 länder var aktiva i ARUBA är det sannolikt att flera olika traditioner finns representerade.

ARUBA har mött mycket aktivt motstånd från flera neurokirurger och det har säkert bidragit till att andelen som genomgick operation var låg. Gruppen där kirurgi ingick, med eller utan annan behandling, bestod av 22 patienter och antalet som enbart behandlades med kirurgi var låg, endast 7 individer [4]. Jag tycker att det är orättvist att anklaga ARUBA-prövarna för en låg andel kirurgi när de i själva verket välkomnade alla i studien och att prövarna från många håll möttes av motstånd. Det hade varit mycket mer konstruktivt att inkludera individer i studien.

  • Studien hade en alltför kort uppföljningstid på endast 33 månader.

Resultaten vid 5-årsuppföljningen har presenteras i USA i februari [4] och i Europa i maj, men författarna till studien har ännu inte sänt in något manuskript [5]. Det som finns i litteraturen är artikeln från 2014 och jag delar Svensk Neurokirurgisk Förenings åsikt om att uppföljning på 33 månader är kort. Tyvärr saknar vi längre uppföljningar från flertalet randomiserade kontrollerade studier (RCT). Faktum är 33 månader längre än de flesta andra RCT inom neurosfären. Inom strokeområdet finns det bara en studie som följer patienter längre än 18 månader. De flesta avslutar efter 3 månader. Det samma gäller för studier av multipel skleros, där man ger potenta läkemedel som påverkar immunsystemet. Gruppen som leder ARUBA har ansökt men inte lyckas att få medel för att följa kohorten in i framtiden.

Vid läkemedelsstudier krävs det normalt två randomiserade, kontrollerade studier som pekar i samma riktning för att få en behandling godkänd. ARUBA visade att intervention ökade risken för skada; Numbers Needed to Harm (NNH) var 5 [4]. ARUBA var så entydigt positiv och jag skulle välkomna ytterligare en studie inom området, speciellt för patienter med Spetzler-Martin 1 och 2. Om en sådan skulle vara aktuell hoppas jag att svenska läkare kunde bidra med utformning och inkludering i denna studie. Varje gång man är osäker huruvida man ska behandla eller inte bör man randomisera.

Erik Lundström
Sektionsöverläkare i neurologi, strokeavdelning R15
Karolinska Universitetssjukhuset, Solna
[email protected]

REFERENSER

  1. Mohr JP, Parides MK, Stapf C, Moquete E, Moy CS, Overbey JR, Salman RA-S, Vicaut E, Young WL, Houdart E, Cordonnier C, Stefani MA, Hartmann A, von Kummer R, Biondi A, Berkefeld J, Klijn CJM, Harkness K, Libman R, Barreau X, Moskowitz AJ. Medical management with or without interventional therapy for unruptured brain arteriovenous malformations (ARUBA): a multicentre, non-blinded, randomised trial. Lancet 2014; 383:614–621.

2 Freedman, B. Equipoise and the ethics of clinical research. N Engl J Med 1987: 317(3):141–145.

  1. Ford I, Norrie J. Pragmatic Trials. N Engl J Med 2016 Aug 4; 375(5):454-63.
  2. Staph C et al. A Randomized trial of Unruptured Brain AVMs 5-year outcomes by treatment modalities. Presentation at American Heart Association (AHA) 18 Feb 2016. http://professional.heart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_481657.pdf
  3. Staph C. Personligt meddelat via e-post.

Debattreplik till – Icke-rupturerade cerebrala AVM skall behandlas även efter ARUBA

Neurologi i Sverige, Replik till referat i NIS 3/2016

 

Icke-rupturerade cerebrala AVM skall behandlas även efter ARUBA

– replik till referat i Neurologi i Sverige 3/2016

I nummer 3/2016 refereras den randomiserade studien ARUBA om behandling av cerebrala arteriovenösa malformationer (CAVM). Man konkluderar att behandlingsrisken (stroke eller död) vid CAVM hos patienter som ej haft en blödning är större än risken att få en spontan blödning [1]. Studien har fått stort genomslag, men hård kritik har riktats mot svagheter i studiens design [2-5].

CAVM är en heterogen grupp, alltifrån mm-stora ytliga nystan i en funktionellt ”tyst” del av hjärnan till de som omfattar en hel hemisfär. Både indikation för och utformning av behandling skräddarsys för varje patient efter diskussion i ett multidisciplinärt team med vaskulärt inriktad neurokirurg, neurointerventionist, strålbehandlingsspecialist och strokeinriktad neurolog. Risken för spontanruptur vid icke-rupturerade CAVM har i flera studier visat sig ligga kring 2 procent per år, där cirka hälften av patienterna får ett bestående deficit [6,7]. CAVM kan dessutom ha associerade symtom som beror på retningsfenomen av omgivande hjärnvävnad och minskad genomblödning av den normala hjärnvävnaden på grund av den patologiska shuntningen. Det kan röra sig om kramper, pareser, balansstörning, huvudvärk, yrsel, synstörningar, dysfasi och kognitiv dysfunktion.

Vid bedömning av behandlingsindikation för patienter med icke-rupturerade CAVM, måste behandlingsrisken vägas mot risken för att få en blödning under återstående förväntad livslängd. För att kunna göra en analys av detta måste man ta hänsyn till fyra saker: risken för spontanruptur med permanent deficit/död, risken för permanent deficit /död med behandling, behandlingens effekt (obliterationsfrekvens) och förekomst av symtom.

Behandling av CAVM kan göras med tre olika metoder: mikrokirurgisk resektion, embolisering samt stereotaktisk strålbehandling, där metoderna kan användas separat eller kombinerat.

En vedertagen klassifikation av CAVM är Spetzler-Martin-skalan som klassar CAVM från 1–5 utifrån behandlingsrisk för kirurgi, där storlek, lokalisation och dränagemönster räknas in [8].

Behandlingsrisken varierar beroende på behandlingsmetod. Enligt en metaanalys med totalt >13.000 patienter var komplikationsfrekvensen med permanent deficit eller död 7,4 procent för kirurgi, 5,1 procent efter strålning och 6,6 procent efter embolisering. CAVM grad 1–2 lämpar sig väl för kirurgisk behandling, med risk för permanent deficit på knappt 10 procent [4,9].

De två viktigaste svagheterna i ARUBA är följande:

  1. Behandlingen som gavs i interventionsgruppen var otillräcklig och inte förenlig med internationella rekommendationer.

Målet med behandling av CAVM är en fullständig obliteration av CAVM:et. Föreligger en rest, om än liten, kvarstår blödningsrisken. Designen av studien var sådan att valfri behandlingsmetod kunde användas i interventionsgruppen. Spetzler-Martin-grad 1–2 CAVM förekom hos majoriteten (68%) av patienterna som inkluderades i ARUBA-studien. För dessa CAVM rekommenderas vanligtvis kirurgisk extirpation med eller utan embolisering med risk för permanent deficit på knappt 10 procent [4,9] och mortalitet nära 0. Obliterationsfrekvens med kirurgi är 96 procent. Vid embolisering oblitereras bara 13 procent, och vid stereotaktisk strålbehandling 38 procent [9]. Effekten av strålbehandling är dessutom fördröjd och tar 2–4 år.

Men i ARUBA opererades bara 18 procent av patienterna. I de övriga fallen användes enbart embolisering (32%), embolisering + stereotaktisk strålbehandling (16%) eller stereotaktisk strålbehandling (33%).

Det betyder att majoriteten av de strålade patienterna i ARUBA troligen inte har uppnått behandlingsmålet med obliteration av CAVM:et. Därmed kan man förvänta sig en högre risk för stroke och död då patienterna utsattes inte bara för behandlingsrisken utan även för den underliggande blödningsrisken i fallen med otillräckligt behandlade CAVM.

Tyvärr redovisas inte obliterationsfrekvensen efter behandling av CAVM i ARUBA.

  1. Studien hade en alltför kort uppföljningstid på endast 33 månader.

Vid profylaktisk interventionell behandling är det självklart med en förhöjd behandlingsrisk i det korta perspektivet. Interventionsdagen är risken för deficit högst för kirurgi och embolisering. CAVM ses i första hand hos barn och unga vuxna (<50 år). Behandlingsresultatet skall då jämföras med naturalförloppet på minst 20, helst 30-40 års sikt. I en långtidsuppföljning av patienter med CAVM med och utan behandling kunde man påvisa en ökad mortalitet i den icke-behandlade gruppen, medan patienter med oblitererat CAVM hade en mortalitet jämförbar med normalpopulationen [10]. ARUBA fortsätter som en observationell studie i ytterligare några år, men med de suboptimala behandlingsval som beskrivits ovan kommer dessa resultat ha begränsat kliniskt värde.

ARUBA bekräftar att blödningsrisken vid icke-rupturerade CAVM är ca 2 procent per år och lär oss att patienter med <15 års förväntad överlevnad inte skall behandlas, om man endast behandlar med strålning eller embolisering i majoriteten av fallen.

Att med denna studies bristfälliga underlag okritiskt underlåta att behandla alla patienter med icke-rupturerade CAVM är att utsätta patienterna för en onödig risk för blödning med stroke eller död som följd.

För Svensk Neurokirurgisk Förening,

Daniel Nilsson, överläkare i neurokirurgi, Sahlgrenska Universitetssjukhuset
Magnus Tisell, Ordförande i Svensk Neurokirurgisk Förening

 

Referenser

  1. Mohr JP, Parides MK, Stapf C, et al. Medical management with or without interventional therapy for unruptured brain arteriovenous malformations (ARUBA): a multicentre, non-blinded, randomised trial. Lancet 2014; 383:614-621.
  2. Bambakidis NC, Cockroft KM, Hirsch JA, et al. The case against a randomized trial of unruptured brain arteriovenous malformations: misinterpretation of a flawed study. Stroke 2014; 45:2808-2810.
  3. Cockroft KM, Jayaraman MV, Amin-Hanjani S, et al. A perfect storm: how a randomized trial of unruptured brain arteriovenous malformations’ (ARUBA’s) trial design challenges notions of external validity. Stroke 2012; 43:1979-1981.
  4. Potts MB, Lau D, Abla AA, et al. Current surgical results with low-grade brain arteriovenous malformations. J Neurosurg 2015; 122:912-920.
  5. Proust F, Roche PH, Meling TR.Does ARUBA study improve our knowledge as regards the management of unruptured brain arteriovenous malformations? Neuro-Chirurgie 2014; 60:2-4.
  6. Hernesniemi JA, Dashti R, Juvela S, et al. Natural history of brain arteriovenous malformations: a long-term follow-up study of risk of hemorrhage in 238 patients. Neurosurgery 2008; 63:823-829; discussion 829-831
  7. Molina CA, Selim MH. Unruptured brain arteriovenous malformations: keep calm or dance in a minefield. Stroke 2014; 45:1543-1544.
  8. Spetzler RF, Martin NA. A proposed grading system for arteriovenous malformations. J Neurosurg 1986; 65:476-483
  9. van Beijnum J, van der Worp HB, Buis DR, et al. Treatment of brain arteriovenous malformations: a systematic review and meta-analysis. Jama 2011; 306:2011-2019
  10. Laakso A, Dashti R, Seppanen J, et al. Long-term excess mortality in 623 patients with brain arteriovenous malformations. Neurosurgery 2008; 63:244-253; discussion 253-245

 

Nationella riktlinjer för vård av MS och Parkinsons sjukdom

Nationella riktlinjer för vård av MS och Parkinsons sjukdom
Socialstyrelsen har med start hösten 2014 tagit fram de första nationella riktlinjerna för vård av MS och Parkinsons sjukdom. Riktlinjerna har nu varit ute på remiss för inhämtning av synpunkter och kritik och kommer att ta sin slut giltiga form i slutet av 2016. Under våren hölls regionala seminarier för information, diskussion och analys av vilka konsekvenser de föreslagna riktlinjerna kan få för hälso- och sjukvården i Sverige. Riktlinjerna utgör rekommendationer som ska fungera som stöd för styrning och fördelning av resurser vid vård av MS och Parkinsons sjukdom, samt som under lag för öppna och systematiska prioriteringar inom hälso- och sjukvården. Riktlinjerna riktar sig i första hand till politiker, tjänstemän, verksamhetschefer och andra ledare inom sjuk vården, men även till yrkesverksamma inom vård och omsorg.

Processen för rekommendationerna har omfattat att identifiera tillstånd som är väsentliga för MS och Parkinsons sjukdom och para ihop dessa med relevanta åtgärder. Ett vetenskapligt kunskapsunderlag har tagits fram för värdering av varje tillstånds- och åtgärdspar och utifrån detta har en gradering av det vetenskapliga underlaget gjorts enligt GRADE (starkt, måttligt starkt, begränsat, otillräckligt). Därefter har en prioritering gjorts utifrån tillståndens svårighetsgrad, åtgärdernas effekt samt kostnadseffektivitet. I de fall där vetenskapligt underlag saknats har värdering av åtgärdens effekt gjorts utifrån beprövad erfarenhet med hjälp av ett systematiskt konsensusförfarande.

RIKTLINJER FÖR MS
En prevalensmätning för 31 december 2008 visade att ca 17.500 individer hade MS i Sverige med en könsfördelning på 2,35 gånger fler kvinnor än män (Ahlgren et al, 2010). Idag skattas antalet personer med MS i Sverige till ca 20.000 med ca 900–1.000 nya fall årligen (Ahlgren et al, 2014). De flesta insjuknar mellan 20 och 45 år, men prevalensen är högst mellan 45 och 70 års ålder, då 1 av 200 kvinnor har MS. Utan behandling leder MS ofta till funktionsnedsättningar som ger konsekvenser psykiskt, socialt och medicinskt med stora hälsoekonomiska effekter för samhället. Med ökad grad av funktionsnedsättning minskar livskvalitet och arbetsförmåga, och kostnaderna för MS ökar dramatiskt vid svårare funktionsnedsättningar (Kobelt et al, 2005). Sjukdomens svårighetsgrad understryks av en förkortad livslängd på 7–14 år (Scalfari et al, 2013). Sedan drygt 20 år tillbaka kan den bakomliggande sjukdomsdrivande MS-inflammationen hämmas med immunmodulerande behandling. Därmed kan sjukdomsförloppet ändras och risken för funktionsnedsättningar minska. Tidig diagnos och tidigt påbörjad immunmodulerande behandling har sannolikt stor betydelse för en förbättrad prognos. Riktlinjerna tar upp diagnostik, immunmodulerande och symtomatiska behandlingar. Multidisciplinära MS-team, tillgång till MS-sjuksköterska och sammanhängande teamrehabilitering har lyfts fram i riktlinjerna som viktiga komponenter i MS-vården. Ett allsidigt omhändertagande av personer med MS eftersträvas. För att säkerställa säker behandling och kontinuerlig utvärdering föreslås att resurser ska avsättas för klinisk och radiologisk monitorering av sjukdomen.

Läs hela artikeln som PDF

Kan beta-amyloids aggregeringsprocess manipuleras?

Kan beta-amyloids aggregeringsprocess manipuleras?
Alzheimers sjukdom karaktäriseras av nervcellsdöd i hjärnan och förekomsten av extracellulära amyloida plack som till största delen utgörs av aggregerade amyloid β-peptider (Aβ). I en ny studie har man funnit att molekylen p-FTAA kan förhindra formation av cytotoxiska Aβ-former. Studien presenteras här av Ann-Christin Brorsson, docent i molekylär bioteknik, Linköpings universitet.

Det första symtomet i sjukdomsbilden vid Alzheimers sjukdom är problem med närminnet, men allteftersom sjukdomen fortskrider förlorar personen sin förmåga att utföra även de enklaste vardagssysslor, som att sköta sin hygien, laga mat med mera. En allmän hypotes är att de mindre lösliga aggregaten av Aβ, så kallade oligomerer, är giftiga och orsakar nervcellsdegenerering och att större och olösliga amyloida plack, sombildas i slutet av Aβs aggregeringsprocess, inte har någon giftverkan.1,2 Därför skulle en minskad nivå av Aβ-oligomerer, med hjälp av molekyler som kan störa aggregeringsprocessen, kunna vara ett sätt att förhindra Aβs giftverkan på nervceller. Flera forskningsresultat på en särskild grupp av självlysande konjugerade molekyler, så kallade luminescent conjugated oligothiophenes (LCOs), har visat att dessa molekyler kan binda till
proteinaggregat och ge spektrala egenskaper som skiljer sig mellan olika morfologier på aggregaten.3,4 Av alla LCOs är p-FTAA (penta-formylthiophene acetic acid) den mest karaktäriserade molekylen, som även visat sig ha en förmåga att binda till de mindre oligomera aggregaten av Aβ.5 Denna egenskap hos p-FTAA väckte vårt intresse att undersöka om molekylen kunde förändra Aβs toxicitet. I en studie fann vi att p-FTAA motverkar ackumulering av toxiska Aβ- oligomerer till förmån för bildandet av större och ogiftiga amyloida former, vilket visar att p-FTAA har egenskaper som skulle kunna användas för terapeutiska ändamål.

P-FTAA MINSKAR TOXICITETEN AV Aβ
För att undersöka om p-FTAA kunde påverka Aβs giftverkan exponerades celler för olika aggregerade former av Aβ med och utan tillsats av p-FTAA. Försöket visade att de Aβ-aggregat som bildas tidigt i aggregeringsprocessen har störst giftverkan på cellerna och att gifteffekten avtar för de aggregat som bildas senare i aggregeringsprocessen. I närvaro av p-FTAA ökade överlevnadsgraden för cellerna markant och utseendet på cellerna återgick från att vara kraftigt deformerade till det normala, vilket visade att p-FTAA kan förhindra Aβ- toxicitet.

Läs hela artikeln som PDF

Hortons Huvudvärk – Bra behandling finns men diagnostiken ett problem

Hortons Huvudvärk – Bra behandling finns men diagnostiken ett problem
En intensiv och skärande smärta i och bakom det ena ögat, som även kan rinna och vara rött. Ögonlocket kan hänga eller vara svullet och pupillen är ofta förminskad. På den drabbade sidan kan även näsan vara täppt eller rinna och man svettas ofta i ansiktet. Smärtan kommer i attacker 1–8 gånger per dygn och är så plågsam att man inte kan hålla sig stilla.

En neurolog känner säkert igen beskrivningen av Hortons huvudvärk (”cluster headache”). Erfarenheten visar dock att det i många fall tar lång tid innan patienter med denna ytterst svåra huvudvärk träffar en läkare som lyckas tolka den kliniska bilden och ställa rätt diagnos.
– Kunskapen inom hälso- och sjukvården om migrän – en annan primär huvudvärk – är numera god. Men Hortons huvudvärk, som är mycket ovanligare, är fortfarande rätt dåligt känd, säger docent Ingela Nilsson Remahl, överläkare vid Huvudvärkscentrum inom den neurologiska kliniken på Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge. Parallellt med patientarbetet ingår hon i en forskargrupp vid Institutionen för klinisk neurovetenskap, Karolinska Institutet, som forskar om neurovaskulär huvudvärk, främst om Hortons huvudvärk. Ingela Nilsson Remahl sitter även i Svenska Migränsällskapets styrelse och är en eldsjäl som vill sprida huvudvärkskunskap både bland vårdkollegor och i samhället i stort.
– När det gäller Hortons huvudvärk saknas ännu kunskap och rutiner som gör att patienterna hittas tidigt och kan erbjudas adekvat behandling. Det är otillfredsställande, inte minst eftersom det numera finns effektiv behandling som ger god hjälp för de flesta med Hortons huvudvärk, säger hon.

Läs hela artikeln som PDF